免疫介导的炎症性疾病(IMIDs)是指同时或顺序累及更多器官的一大群异质性疾病，促进异常的组织损伤免疫炎症反应。其累及器官广泛，以慢性炎症为主要表征，例如克罗恩病、炎症性肠病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、1型糖尿病和哮喘等等。

IMID相关的组织损伤则是由于几种免疫和非免疫细胞之间的活跃串扰，这依赖于几种炎性细胞因子。在不同的IMID中，这些介质的特征不同，

相比于药物继发的免疫抑制一般不会转化为肿瘤，免疫介导的炎症性疾病则有诱发肿瘤的风险。不过其患血液病和实体瘤的风险也不同。例如：

长期和广泛的结肠性IBD增加了患结直肠癌的风险；RA增加了血液系统恶性肿瘤、肺癌、乳腺癌和卵巢癌的风险；银屑病增加总体癌症的风险；许多类风湿性关节炎或银屑病患者也有代谢综合征、吸烟、增加酒精摄取，等等。

细胞因子靶向疗法的思路现状：既共通又特异

免疫介导的炎症性疾病疗法已经从广谱免疫调节剂发展到高度靶向的生物和小分子药物。

人们已经认识到，只有当炎症得到完全控制时，疾病的治疗效果以及预防不可逆转组织损伤的效果才能达到最佳。因此，IMID疗法转向早期积极使用靶向疗法来控制炎症。

CD3/CD4/CDw52 T细胞单抗：在开放标签研究中显示出积极结果，但在对照试验设计中始终失败。原因之一可能是靶向T细胞的单抗未能耗尽滑膜组织等发炎部位内的相关T细胞，或者是出现了保护性调节T细胞的耗竭亚型。

TNF抑制剂：几乎所有IMID的特征都是TNF水平上调。TNF能够促进多种促炎细胞因子和趋化因子的合成，还是破骨细胞的有效刺激因子，能导致IMID相关的组织损伤。

但跨膜TNF阻断剂在所有免疫介导的炎症性疾病中都有效。相对的，优先中和可溶性TNF的融合蛋白药物在IBD中则不起作用。

其他疾病特异性细胞因子：

IL-6：对同样表现出关节炎的疾病，IL-6R单抗对类风湿关节炎有效，但对银屑病关节炎和中轴型脊柱关节炎无效；

IL-1：作为效应T细胞分化中的关键细胞因子和炎症驱动因素，阻断其对缓解RA严重程度有效，对Muckle-Wells综合征和痛风等有效，但是对其他IMID无效；

IL-23：影响Th17细胞增殖维持、Foxp3+ Treg细胞和产生IL-10的T细胞分化，在IBD、银屑病和银屑病关节炎中有效，但对中轴型脊柱关节炎和RA无效。

基于上文中提到相同细胞因子在不同IMID中的作用相左，高度理解IMID 的致病机制对于新疗法的开拓是至关重要。

但是，免疫介导的炎症性疾病的病因较为模糊。这一类疾病中，各个疾病之间既受到特异性遗传因素的影响而存在易感个体(不同的基因突变)，也存在共同的多种环境因素作用(如吸烟等)，从而诱发潜在的免疫致病特征。

同时，IMID的特异性还有可能是因为炎症细胞与组织特异性基质成分相互作用，靶组织本身是疾病发病机制的主要影响，并且靶组织甚至可能定义主要的免疫效应通路，针对共同的先行基因组、表观基因组、微生物组和“环境组”驱动局部疾病。也因此存在由中枢免疫通路定义IMID的疾病层次结构。

此外，IMID的治疗结果应根据其绝对免疫活性状态来定义，而非对干预的瞬时反应。这包括：未经治疗的疾病激活状态、进行药物干预后仍处于残余激活状态和（靠药物维持或无药物的）缓解状态。例如：

用 IL-17A抑制剂或TNF 抑制剂治疗后的银屑病斑块的分子分析可能并未揭示分子正常性，但其浸润的免疫细胞能展示其处于愈合状态的证据；

达到临床缓解的RA患者的滑膜活检样本可观察到酪氨酸蛋白激酶Mer和 CD206+ 巨噬细胞亚群，与长期临床无病状态相关。

再者，尽管部分IMID有相对有效率较高的细胞因子疗法，例如IL-23或IL17A选择性抑制剂对超过90%银屑病患者有效的事实一致，但还有超过三分之一的其他IMID患者对抗细胞因子疗法反应较差，其中五分之一的患者对目前的生物制剂耐药。

多重激活

目前的解决策略主要考虑联合治疗，能够同时激活多种被认定对特定IMID疾病有致病相关性的细胞因子模式。

①采用同时影响多个通路的单一疗法，例如JAK激酶抑制剂，能同时组合靶向细胞因子受体效应器功能。

目前研究表明，pan-Jak抑制剂（例如托伐菌素）和选择性Jak抑制剂（例如Filgotinib，Updatacitinib）对RA、轴向脊柱关节炎和IBD等免疫介导炎症性疾病有效。

其疗效和TNF单抗可能相近，反映了一些IMID相关病理过程并不完全依赖于细胞因子诱导的Jak信号传导。

②联合针对不同炎症途径的多个药物用药，目前主要为基于已有疗法的二联用药。已经证明可行的例子包括在RA和IBD中联用生物制剂和免疫抑制剂（例如甲氨蝶呤和硫唑嘌呤），优于单药治疗。

一项3期双盲试验显示，无论是放射治疗还是非放射治疗的中枢性脊柱炎患者，使用新型双IL-17A和IL-17F双重抑制剂Bimekizumab都能显著且迅速地改善疗效。

但相比之下，在TNF抑制剂中添加 MTX并未得到优于单药治疗的炎症抑制效果。阻断TNF-α和IL-17A的免疫球蛋白对类风湿性关节炎和牛皮癣关节炎患者的疗效和安全性并未优于阿达单抗单独给药。

现有的进入临床阶段的双重药物疗法开发包括：

小结

免疫介导的炎症性疾病的复杂之处在于，触发免疫失调的根源并不清晰，而已知的影响因素兼具个人差异性和共同性，疾病与疾病之间同样在具有差异性的同时，又存在器官之间的累及，提示共同的致病通路。

因此，从解决炎症的角度而言，多炎症通路的设计或许能涵盖更多的IMID，同时基于组织(而非器官)的细胞对炎症的理解可能为同一种药物在跨疾病的验证试验中降低早期开发失败的风险。

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