肝脏是一个重要的器官，在身体中具有许多重要功能。它代谢营养，储存能量，调节血糖水平，在解毒和清除有害成分和药物方面发挥着至关重要的作用。

肝癌是世界上最致命的癌症之一，一直是医学界关注的焦点。导致肝癌的病症包括肥胖、过量饮酒和丙型肝炎感染。早期诊断和适当的治疗策略对于改善肝癌的治疗至关重要。

在过去的十年里，科学家们在理解癌症的多个方面取得了很大进展。历史上，癌症长期以来一直被视为细胞增殖障碍。然而，越来越多的证据表明癌症是一种代谢性疾病。

换句话说，当细胞重新连接新陈代谢以允许不受控制的细胞增殖时，癌症就会发生。

细胞是如何改变新陈代谢的，这种变化又是如何导致致瘤性的？

现在，瑞士巴塞尔大学Biozentrum的Michael N.Hall教授领导的研究人员在《cell》杂志上的新研究中发现了癌症细胞代谢重塑的关键驱动因素，有望为改善肝癌诊疗提供新方法。

该研究结果发表在《Cell》杂志上的一篇题为“Arginine reprograms metabolism in liver cancer via RBM39”的文章中。

健康的肝细胞在转变为癌症细胞时会逐渐改变其行为。它们重编程新陈代谢，以尽可能快地生长，例如，它们比正常细胞消耗更多的葡萄糖，并增强营养物质的吸收。

在该研究中，研究人员首先发现精氨酸是肝癌形成所必需的。

通过对肝癌模型小鼠和肝癌患者的肿瘤样本展开了非靶向代谢组学、转录组学、蛋白质组学等多方面的分析，研究人员发现了一个异常的现象：尽管精氨酸合成基因下调，但这些肿瘤细胞精氨酸水平却显著升高。

进一步实验发现，肿瘤细胞积累了高水平的精氨酸，这是由于精氨酸吸收增加以及精氨酸向多胺转化减少所致。

在小鼠实验中，当研究人员将其饮食中的精氨酸水平降低为正常饮食的10%甚至1%，可以看到肝癌模型小鼠体内的肿瘤负荷显著降低，这表明精氨酸的累积对肿瘤发生是关键的。

该论文的第一作者Dirk Mossmann博士说：“我们研究了小鼠和患者的肝肿瘤样本，发现精氨酸水平升高，尽管癌症细胞产生的这种氨基酸很少或根本不产生。肿瘤细胞通过增加精氨酸的摄取和抑制精氨酸消耗来积累高水平的精氨酸。此外，我们发现高水平的精氨酸是肿瘤发展所必需的，与氨基酸在蛋白质合成中的作用无关。”

那么，精氨酸如何导致致瘤性？

在这项研究中，研究人员发现，在高浓度下，精氨酸通过与与一种特定因子RBM39结合，该因子触发代谢重编程，并通过调节代谢基因的表达，促进肿瘤生长。因此，肿瘤细胞会恢复到未分化的胚胎细胞状态，在这种状态下，它们可以无限期分裂。

此外，由于精氨酸也是免疫细胞正常运作所依赖的一种氨基酸。Mossmann说：“我们的免疫细胞依赖精氨酸来正常运作，因此，在肿瘤环境中消耗精氨酸有助于肿瘤细胞逃离免疫系统。”

既然高水平的精氨酸驱动癌细胞代谢重编程并促进肿瘤生长，那么如何遏制肿瘤呢？

研究人员提出了一个策略，就是靶向癌细胞中与精氨酸相结合的RBM39。利用分子胶附剂indisulam去除RBM39可阻断肝细胞癌中的促癌代谢重编程，抑制肿瘤生长。此外，RBM39 的表达水平升高可以促进 ASNS 的表达，从而增加精氨酸的摄取，进一步重编程代谢通路，从而促进肝癌的发生。

这些结果提示RBM39是肝癌的一个治疗靶点。

综上，巴塞尔大学的科学家们发现，高水平的氨基酸精氨酸会驱动代谢重编程，以促进肿瘤生长。这项研究为改善肝癌治疗提供了新的途径。

这些发现对肝癌治疗意味着什么？

科学家们建议针对特定的精氨酸结合因子，而不是消耗精氨酸。

Mossmann补充道：“当用抗癌药物indoulam治疗肝肿瘤时，我们会诱导这种因子的降解，从而阻止代谢重编程。通过这种途径，人们可以避免降低总精氨酸水平的不良副作用，比如伤害需要精氨酸才能正常工作的免疫细胞。”

此外，代谢变化，如精氨酸水平升高，可以作为早期检测癌症的生物标志物，这对成功的癌症治疗和患者生存至关重要。

参考来源：

Cancer research: Metabolite drives tumor development，https://www.unibas.ch/en/News-Events/News/Uni-Research/Cancer-research--Metabolite-drives-tumor-development.html

Arginine reprograms metabolism in liver cancer via RBM39，DOI: 10.1016/j.cell.2023.09.011

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