医微客 - “可乐”组合又双叒叕失败了，违背机制掷色子，LEAP项目接连受创

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“可乐”组合又双叒叕失败了，违背机制掷色子，LEAP项目接连受创

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2024-01-02 来源 : VIP说

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一、LEAP-001研究结果概述

2023年12月8日，默沙东宣布，其Keytruda（帕博利珠单抗）联合Lenvima（仑伐替尼）一线治疗晚期或复发性子宫内膜癌患者的III期LEAP-001研究未能达到总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的双重主要终点。这一消息对于默沙东以及寻求子宫内膜癌有效治疗方法的全球患者来说，无疑是一个巨大的噩耗。

二、LEAP系列项目的接连失败

值得注意的是，这并非K药联合仑伐替尼的LEAP项目首次遭遇失败。事实上，LEAP系列的项目在过去的几年中已经经历了多次挫折。LEAP-001、LEAP-002、LEAP-003、LEAP-006、LEAP-007、LEAP-008、LEAP-010、LEAP-011、LEAP-017研究皆失利。

一直以来，“可乐”组合都是PD-1联合疗法中备受瞩目的存在，由PD-1单抗K药，和抗血管生成药物明星产品仑伐替尼组成。理论上，二者是绝配。

我们都知道，肿瘤的肆意生长离不开从血管中大量获取营养物质。作为多靶点酪氨酸激酶受体（RTK）抑制剂仑伐替尼，能够抑制与病理性新生血管、肿瘤生长及癌症进展相关的RTK，从后方切断肿瘤的粮草。与此同时，抑制异常血管的生成，能够使得肿瘤微环境改善，从而增强PD-1应答率，真正起到1+1＞2的效果。

但理想很丰满，现实很骨感。“可乐组合”似乎高开低走，继LEAP-001失败之后，LEAP项目超半数均以失败告终。

三、LEAP研究失败原因浅析

相信包括默沙东和卫材在内的许多医药人士对于此次研究的结果都深感遗憾。对于患者来说，这意味着他们可能需要继续寻找其他可能的治疗方法，而对于医学界来说，这可能意味着需要重新评估现有的治疗策略。然而，我们不能忽视的是，每一个失败的研究都为未来的研究提供了宝贵的经验和教训。

有分析认为，仑伐替尼作为多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，抑制了VEGFR-3的作用可能是关键。VEGFR-3作为酪氨酸激酶受体之一，主要在淋巴管内皮细胞中表达，刺激内皮细胞增殖，从而在淋巴管生成中起关键作用。下面这个视频或许能更好地帮助我们理解VEGFR-3与人体淋巴免疫之间的关系。

淋巴管在机体的免疫反应中扮演关键角色，输送且加速T细胞的活化与浸润。而仑伐替尼抑制了VEGFR-3，则抑制了淋巴管的生成，从而间接抑制了T细胞运输至肿瘤细胞，以及T细胞在肿瘤部位的活化与浸润。这可能是导致仑伐替尼联合帕博利珠单抗的“可乐”组合治疗方案未能达到预期效果的原因。

而单靶点的酪氨酸激酶抑制剂，比如阿帕替尼，只作用于VEGFR-2靶点，在免疫治疗时代，联合免疫检查点抑制剂，协同增效，则能达到1+1>2的效果。阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗用于一线治疗晚期不可切除肝细胞癌的全球多中心III期临床研究（CARES-310研究）的成功，正是印证了这点。

当然，影响到免疫药物和小分子靶向药物联合疗效的原因可能有很多。多靶点药物对于淋巴管的抑制可能仅仅是其中的一个原因，更加全面的答案需要更深入的研究和数据分析才能得出。

五、未来展望

医学研究总是充满了挑战和未知，而每一个失败的研究都是通向成功的一部分。创新药如同跟上帝掷色子，结果未出，一切不可预估。但药物研发需要遵从药物的机制，机制如若行不通，盲开会加大风险。我们期待全球的科研人员能够从这次失败中吸取教训，继续探索更有效的治疗方法，同时也期待更多临床工作者从严谨详实的循证证据而非经验个例去指导临床诊疗，为患者带来真正获益。