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再证BIC，泽布替尼长期随访证实突破性临床价值

医学科普

2024-01-02 来源 : VIP说

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近日，在第65届美国血液学（ASH）年会上，百济神州公布ALPINE研究更新随访3年的疗效和安全性结果。ALPINE研究是一项全球III期头对头研究，旨在评估泽布替尼对比伊布替尼用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的效果和安全性，中期和终期分析报告皆证实了泽布替尼组患者的无进展生存期（PFS）和总缓解率（ORR）在统计学和临床意义方面均具有显著的优势。

图1 美国丹娜-法伯癌症研究所Jennifer R. Brown教授在口头汇报环节分享ALPINE研究更新随访3年的疗效和安全性结果

CLL作为一种惰性疾病，其疾病进展缓慢。CLL患者以老年人为主¹，考虑到患者非肿瘤死亡的可能，临床治疗一般将症状改善、持久的疾病缓解和延长生存空间作为主要治疗目标。相应地，CLL试验设计常常通过PFS有效体现患者生存状态和疾病进展，PFS已经被广泛地接受成为CLL研究中OS的替代研究终点^2,3,4。例如，旨在探讨伊布替尼一线治疗CLL/SLL疗效与安全性的RESONATE-2试验便以PFS为主要终点。除泽布替尼与伊布替尼外，“BTK家族”中的奥布替尼和阿卡替尼在设计相关临床试验时，也将PFS作为重要研究终点，加速研究周期的同时尽可能避免后续交叉治疗的影响，如阿卡替尼与伊布替尼的头对头临床试验ELEVATE-RR（ACE-CL-006）⁵。总体而言，对于CLL这类生存时间较长的血液肿瘤，评价某种治疗方案的疗效，PFS已成为CLL临床试验中衡量有效性的“金标准”。

此次ALPINE研究的延长随访中，分别有327例和325例被随机分配至泽布替尼组和伊布替尼组，在中位随访39个月时，泽布替尼显示了持续大幅PFS获益（3年PFS率：64.9% vs 54.8%，HR：0.68 [95% CI，0.53-0.86]；双侧P=0.0011），同时再次验证了泽布替尼优于伊布替尼的ORR和安全性。除了PFS和ORR层面的双重优效性，随访研究进一步提示了泽布替尼潜在更优的OS率趋势，不排除未来进一步出现统计学差异的可能。

头对头试验，验证差异化药学结构带来的突破性临床价值

亮眼临床价值的背后，泽布替尼蕴含着怎样的“创新密码”？

伊布替尼是第一种获批的BTK抑制剂，它改变了慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤和华氏巨球蛋白血症等疾病的标准治疗。这种“选择不专一”带来的脱靶效应通常与治疗紧急不良反应密切相关，影响治疗效果和患者生活质量，导致大量患者终止治疗。

为长效且持久地抑制BTK，以泽布替尼为代表的新一代BTK抑制剂应运而生。泽布替尼这颗小小的胶囊诞生于十年前，其研究团队筛选了3000多种化合物，历经3110次失败后，2013年研发团队终于对第3111次尝试的小分子感到满意，因此将这个治疗潜力最大的分子命名为BGB-3111。泽布替尼的化学设计是在结构-活性策略指导下进行，目的是增强对BTK的特异性，最大限度地减少脱靶结合和相关毒性，并改善药代动力学特性。在370种激酶的图谱评估中，与其他激酶相比，泽布替尼显示出更强的选择性，以及对BTK的强效抑制活性^6,7。

图2 泽布替尼的高度选择性

百济神州进一步通过全球性、大规模的III期头对头试验，对泽布替尼的治疗优势进行验证，从而最大化地发掘这款“同类最优”药物的国际化潜力。

2022年4月，泽布替尼已在ALPINE研究的主要终点——由IRC评估的总缓解率取得了优效性结果，并展现出了更高的安全性和耐受性。在2023年12月9日举办的ASH大会上ALPINE研究发布了长期随访数据：伊布替尼相比，泽布替尼在治疗R/R CLL/SLL方面具有持续优越的无进展生存期，且在心脏安全性方面更有利。

基于ALPINE研究，泽布替尼证明了其成为目前全球首个且唯一一款对比伊布替尼，取得PFS与ORR双重优效性的BTK抑制剂。凭借在药学结构和作用机制上实现更优设计，泽布替尼带来了疗效和安全性的双重突破，也持续赢得患者和市场的认可。

凭借高质量的循证医学数据，泽布替尼重磅研究成果此前已获得了一系列国际顶级学术期刊的认可，包括《新英格兰医学杂志》（NEJM）、《临床肿瘤学杂志》（JCO）和《柳叶刀•肿瘤学》杂志（The Lancet Oncology），彰显了国际学术界其对研究设计、数据质量和突破性临床价值的充分肯定。

具有全球“同类最优”实力的创新药国际化先锋

凭借头对头试验证明的疗效与安全性全面优势，今年来泽布替尼取得了一系列亮眼成绩，全球步伐不断拓展，推动其加速惠及全球患者。在中国，泽布替尼获批用于一线治疗成人CLL/SLL患者和成人华氏巨球蛋白血症（WM）患者。在全球，美国食品药品监督管理局（FDA）批准泽布替尼用于治疗成人CLL/SLL患者；欧盟委员会（EC）已授予泽布替尼联合奥妥珠单抗用于治疗既往接受过至少两线系统性治疗的复发或难治性（R/R）滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者的上市许可，泽布替尼成为首个且唯一用于滤泡性淋巴瘤的BTK抑制剂。这是泽布替尼在欧盟获批的第四个适应症，泽布替尼也成为欧盟地区用途最广泛的BTK抑制剂。

目前，泽布替尼已在超过65个国家和地区获批治疗单项或多项适应症。从中国到美国，进而从北美到欧洲，再到大洋洲；从与中国“一带一路”沿线山水相连的西亚，再到地理上距离中国最遥远的拉丁美洲；从发展中国家，到发达国家，再惠及到更广阔的发展中国家。十余年栉风沐雨，“Best-in-class”的泽布替尼源自中国，最佳获益属于全球的癌症患者。

图3 泽布替尼全球步伐不断拓展

得益于全球化的临床开发布成果和商业化布局的持续兑现，泽布替尼在全球市场高速放量。得益于在美国和欧盟的上市工作，百悦泽销售额继续保持着高速的增长，表现非常亮眼。据百济神州2023年第三季度财务业绩显示，泽布替尼全球销售额达3.58亿美元，同比增长130%，而且海外营收已经远超过中国营收。据弗若斯特沙利文分析报告，随着肿瘤患者人数增加以及适应症不断扩大，2025年全球BTK抑制剂的市场规模有望达到200亿美元，2030年有望达到261亿美元。作为新一代BTK抑制剂中的佼佼者，单品的销售收入就有望问鼎“中国创新药之王”。12月13日，国家医疗保障局公布了《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2023年）》，泽布替尼一线治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞白血病（SLL）和华氏巨球蛋白血症（WM）适应症新增纳入医保报销范畴。泽布替尼成为目前唯一一个一线CLL/SLL和WM均可医保报销的新一代BTK抑制剂，让全线CLL/SLL和WM患者以国民价格获得“同类最优”的创新药，使临床价值切实转换成患者的全面获益。

参考文献：

1 Hematology Committee of Chinese Medical Association; Hematological Oncology Committee of China Anti-Cancer Association; Chinese Working Group for Chronic Lymphocytic Leukemia. [The guidelines for diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma in China(2022)]. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 2022 May 14;43(5):353-358. Chinese. doi: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2022.05.001. PMID: 35680590; PMCID: PMC9250964.

2 Tait D. Shanafelt，Xin V. Wang，Neil E. Kay，Curtis A. Hanson，Susan O’Brien，Jacqueline Barrientos，et al. Ibrutinib–Rituximab or Chemoimmunotherapy for Chronic Lymphocytic Leukemia[J]. New England Journal of Medicine. 2019，381(5):432-43.

3 Jennifer A. Woyach，Amy S. Ruppert，Nyla A. Heerema，Weiqiang Zhao，Allison M. Booth，Wei Ding，et al. Ibrutinib Regimens versus Chemoimmunotherapy in Older Patients with Untreated CLL[J]. New England Journal of Medicine. 2018，379(26):2517-28.

4 Carol Moreno，Richard Greil，Fatih Demirkan，Alessandra Tedeschi，Bertrand Anz，Loree Larratt，et al. Ibrutinib plus obinutuzumab versus chlorambucil plus obinutuzumab in first-line treatment of chronic lymphocytic leukaemia (iLLUMINATE): a multicentre，randomised，open-label，phase 3 trial[J]. The Lancet Oncology. 2019，20(1):43-56.

5 Byrd JC, Hillmen P, Ghia P, Kater AP, Chanan-Khan A, Furman RR, O'Brien S, Yenerel MN, Illés A, Kay N, Garcia-Marco JA, Mato A, Pinilla-Ibarz J, Seymour JF, Lepretre S, Stilgenbauer S, Robak T, Rothbaum W, Izumi R, Hamdy A, Patel P, Higgins K, Sohoni S, Jurczak W. Acalabrutinib Versus Ibrutinib in Previously Treated Chronic Lymphocytic Leukemia: Results of the First Randomized Phase III Trial. J Clin Oncol. 2021 Nov 1;39(31):3441-3452. doi: 10.1200/JCO.21.01210. Epub 2021 Jul 26. PMID: 34310172; PMCID: PMC8547923.

6 Guo Y, Liu Y, Hu N, Yu D, Zhou C, Shi G, et al. Discovery of Zanubrutinib (BGB-3111), a Novel, Potent, and Selective Covalent Inhibitor of Bruton's Tyrosine Kinase. J Med Chem 2019; 62(17):7923-7940.

7 Shadman M, Flinn IW, Levy MY, Porter RF, Burke JM, Zafar SF, et al. Zanubrutinib in patients with previously treated B-cell malignancies intolerant of previous Bruton tyrosine kinase inhibitors in the USA: a phase 2, open-label, single-arm study. Lancet Haematol 2023; 10(1):e35-e45.