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必然的必然，偶然的偶然

NO.3

2024-02-29 来源 : 药怪站住

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事物的发展是被预测出来的吗？必然的必然，偶然的偶然，科学存在偶然性？不存在，偶然只是体现于人类迟钝的发现。

前两年还在讨论国产创新药是否能够成功出海，为什么讨论这个？大多数眼里，成功出海才能代表真创新、高标准。传奇生物的CD19-CAR-T、百济神州的泽布替尼是率先出海的两款创新药，分别做到品类里BIC，商业回报颇丰。

来到肿瘤免疫治疗时代，国内几十款PD-(L)1抑制剂落地，割据蚕食国内市场，陷入恶性价格战。BMS作为拥有全球三款FIC免疫检查点抑制剂的跨国制药企业，上周公布与国内企业再鼎医药达成Opdivo/Yervoy国内10个省份广阔市场合作，再次之前，2023年BMS对应中国商业团队已经进行过裁员和调整，这是面对日益加剧的竞争格局、成本/效益综合考量后形成的答案。

BMS只是一个开端，面临同样问题还有MSD，Roche和AZ，至少对于中国PD-(L)1市场如是，Roche和AZ都进行过人员的精简，下一步怎么做？MSD是否考虑裁员？Fit into future是必然，方式可能有所不同。BMS和再鼎的合作是否考虑到三款中国权益在再鼎的药物，未来是否合作？傻子不考虑，肯定有合作，合作形式鬼知道，买回中国权益，还是共同商业化，或者直接收购再鼎？

我们容易陷入误区，比如：人已经够少了，每个人都要负责好多适应症，好多医院，好多省份，还要精简？其实这都不重要，最重要的是，每一个区域团队平均hc带来多少收益，简单粗暴，不关注工作量，只关注销售量。合作形式，也是这个问题，哪种两方都认为是对自己最好的盈利模式，磨合对了，那就对了。

或许这么说很没有温度，或许又要陷入陷入先有鸡还是先有蛋的问题，对于一个成熟产品，成熟品类，再考虑就是？如果生命周期的前三年，还值得先付出，那对于一个离专利过期还剩3-5年的药，国内市场，不需要考虑太多。

MNC国内的医保外的PD(L)1策略走的疲软，国内企业医保内的地板价赔钱赚吆喝。走出去，去到创新药支付最好的美国和欧洲，成为前两年最多提起的故事。信达ODAC被拒历历在目，彷佛宣告了死刑。

直到百济神州替雷利珠单抗食管癌、君实生物特瑞普利单抗鼻咽癌，记黄埔的呋奎替尼肠癌后线出海成功，回想起来，当初很多人说的FDA阴谋论不攻自破。近日，百济神州替雷利珠单抗用于一线及后线NSCLC又获得欧盟批准，事实证明，遵循监管要求、高质量循证证据，是对科学的尊重。也是一种意义的成功，不会取得太大商业成功，但也许国外的芝麻粒也比国内的饭碗大。

做单抗类药物、包括后面可能的ADC类药物（都是三代的话），临床前可能讲很多故事，但是到了临床层面，实际差异不会大于临床前的故事，故事越讲越小，越往后，泡沫碎的越快。很难存在后来者BIC的说法，Enhertu属于跨代技术突破，也是通过头对头，DB03碾压TDM-1，证实更优，但它是否比后来的SHR-A1811更优？这类型创新药，笔者认为最重要的还是速度/临床差异化/商业模式，否则很难生存。

就像有人问过笔者一款已经商业化的药，临床疗效很一般，反过来在找MOA优势，MOA这东西在笔者看来，确实很重要，尤其对于推动下一代药物开发来说，但是对于一款已经商业化的药，除非是教育意义，否则意义不大，为什么？落地来讲，我们还是要看疗效，MOA只是锦上添花的故事，或者解释AE，或探索新适应症，如果说药物疗效不太好，再去想通过MOA拓展本人群商业，是本末倒置的，不如去看看哪些哪些疗效很好的、以及疗效不好的患者特征，鼓励医生去做研究，探索基因层面、组织层面的变化。

也许有人会提到康方生物，在PD-1基础上衍生出来的两款双抗PD-1/CTLA-4和PD-1/VEGF，国内商业化取得不错成绩，但想必没人说这是BIC，只是故事好像更有吸引力，商业策略正确的互相成就，实际上，从来没有前瞻性头对头结果证明，1＋1＞2，也没有人去质疑这一点。当然Summit开了两项AK-112的国际III期，笔者很期待结果，尤其是在可乐组合各种折戟的过去和现在。AK-112是否可以凭借优异安全性带来OS获益。

笔者发现，那些脍炙人口的BIC，弯道超车，连续超车，小分子领域发生的很多，百济的BTK抑制剂-泽布替尼是很好的例子，CDK4/6抑制剂又是很好的例子，还有老的掉牙的HMG CoA抑制剂，阿托伐他汀卖的多好。进一步讲，小分子故事可塑造性又很多，比如脑靶向（自免或肿瘤），TYK-2i CNS管线、HER-2 TKI（图卡替尼）。当然不是其它modality没有，比如传奇的CAR-T。

大家一起做ADC赛道大饼，前年谈，去年谈，今年还谈么，空间多大？峰顶要比很多很多来的更快，而且在几个成熟靶点上，HER-2、Claudin18.2和Trop-2 拥挤度已经过高。

下一个饼画哪里？按照Modality来谈，小分子，CGT；按照Disease Area来谈，TNBC、PDAC、SCLC、各种自免（SLE、Vitiligo、AA）、纤维化、CNS和CV的任意创新药，做未满足需求，未满足需求挺大概念，实际上就是做现有药物解决不了或者没有现有药物的领域，肿瘤领域还有耐药概念，解决耐药也是方向。

最近在看大唐狄公案，又不好看，又要强看，铺垫三集，破案三分，全靠想象。关键不在破案，在想象力，光是想象，已经很好玩了，剩下的就是搭建现实和想象之间的合理阶梯。这种时候总会想到人类简史，人，真的很神奇，PUA从来都不是新鲜概念，只是讲故事的人变坏了，以前讲故事的人也相信故事，后来讲故事的人让别人相信故事，到现在，很多人，从一开始就在讲一个假故事。