全球做obesity的公司在这几年爆发增长，GLP-1，GIP，glucagon，GLP-2，PYY，感觉一下从0到了100。在sema之前，其实没有一个药具有这样的特征，就是一个具有循证医学证据的消费品，并且是一个具有强烈的外部性的消费品（用药的人表现出的状态，会吸引更多人用药）。在Sema和Tirzepatide已经足够好的情况下，其他公司我们还看什么呢？

在过去并不是没有减肥药，而是没有一个这么安全，且代谢获益这么大的减肥药。非常多的减肥药因为不良反应被迫退市，或者根本就没能上市。减肥，是一个非常具有正外部性的产品，即使不那么安全大家都想要尝试，更别说一个有如此多优势的安全减肥药。

神药之所以成为神药，很重要的原因不是因为他们特别有效，而是因为他们安全且有效，特别是T药还可能有其他神奇的获益。所以，当我们把目光只集中在谁能在最短的时间内降低最多体重的时候，可能忽略了这两个药能如此成功的根本，就是安全和其他代谢获益。减肥容易，但是安全的减肥就不那么容易了。

当然，你也可以说这些代谢获益都是因为减肥了以后获得的，只要瘦下来就可以有代谢获益。这只是一个hypothesis，瘦下来肯定会有很多好处，但是是不是还有别的因素影响从而获得了代谢获益也不得而知，很难通过小规模的实验来证明。

所以，当我们看减肥药的时候，更重要的应该看AE profile。

如果推到极致，我们可以思考一个这样的问题，如果一个不安全/体验很差/长期会有一些不良影响的药，但是可以让你在5周内瘦20%，你会用吗？可能不会。所以，我一直认为安全和其他代谢获益，才是神药的核心，而并非是几个百分点的体重获益。因为我们不会为了几个百分点的体重，就牺牲掉自己的体验。高质量的减肥，比最后减了多少更重要。所以Viking出了他的GLP-1/GIP SC 的data之后大涨，我还挺意外的，涨到100亿就是一个short了，谁愿意200亿买这个呢？

看AE虽然不太差，但是也并没有LLY的这么好，几个点的减重获益并牺牲一些安全性，难道真能和T药对抗？不过因为Viking titration做的比较快，如果比较同期减重和AE也并不是很客观，比较最高剂量下的减重和AE有一定可比性。有人会说，如果安全是应该titrate的快一点，不过医生并不在意病人短期能减重多少一两个点，而是在意病人的感受，能titrate慢一点，他们不会让病人快一点。

减肥代谢，是一个先发优势特别明显的领域，特别是找到Tirzepatide这种神级的药，除非未来能有安全性媲美T药，代谢优势全部保留，而且还有更多其他优势的药（比如不掉肌肉），不然要在欧美分一杯羹简直太难了。因为代谢的药用的时间非常长，医生和病人的interaction很多，在美国开会听PI对安全性和病人的体验要求，明显会比肿瘤药高非常非常多，他们甚至都不会选虽然证据链很全，但是他们不熟悉的机制，比如GIP antagonist。但是如果是一个和T药差不多的药，payer会cover吗？big question mark。总要满足一些unmet medical needs才有希望去分一部分市场，更别说要从payer coverage更强的药那里抢份额，如果没有产能，没有好的commercial team不满足其他需求的药哪里有可能抢市场呢？

所以什么才叫高质量的减肥呢？有效减肥，不良反应少，反弹比较慢，肌肉掉的不多，有其他的代谢获益。如果除了媲美现在T药和Sema的安全性和获益之外，还能满足其中另外一个条件，那就是比以前质量更高的减肥了。

从这点上，可能Amgen的133是满足一定要求的，虽然420mg组有4个人退组（公司说是logistic issue都是用药以后20多天才退组的，不过30天要dose第二针，很可能是因为前面体验太差导致不想dose第二针。），但是因为没有做titration直接上了最高剂量，耐受不好也是正常的，如果都是sema耐药的病人那133的耐受应该会比现在naïve的病人要好。其实本质上，我觉得133是一个缓释的GLP-1，看一期数据耐受比预期中的要好一些（given他conjugate的GLP-1下游cAMP的激活要低不少）。具体耐受和减重效果如何就要看今年年底发的二期数据了，不过能够降低注射频率，并且能够在减重以后维持5个月的不反弹或者小幅反弹，确实是比较吸引人的点（当然，这种不反弹可能来自于更严格的behavior modification）。

不过420mg如何注射是一个问题，可能可以用注射Repatha的注射器，贴在身上打5分钟，或者用halozyme的新formula + 10ml auto injector也可以实现一针注射。使用的人应该不会接受在自己身上连打六针的折磨。具体如何还要等公司二期发了以后才知道。

一个winner takes all的游戏，在take all之前解决可及性还有机会

其实代谢领域的竞争，有很高的先发优势，LLY和NVO两个传统代谢领域的巨头，本来就有很好的market access，更高的PI awareness，代谢领域的临床又都很大，数量很多。再加上T药不管是碰运气还是设计的，已经是现在的BIC，sema耐药的大部分病人都会被T占领（老外胖子瘦15%还远远不够）。所以，后发的药，必须有真正的differentiation，才能谈及竞争。因为制药，就像打德州，前面有牌的人已经把筹码下的足够大（产能和临床），后面的人除非确定牌比前面的player好才敢跟注，否则只能fold。所以，真的有人能确定自己比T药好吗？多高的确信度才能下一个100亿或者200亿的筹码去博一个可能性呢？

未来如果还是在减肥这个领域，除了高质量的减肥，还是只能看高质量的减肥。那些减重更多，安全性一般，regimen没有变化，没有比T药更额外的收益的药很难获得出场机会。小分子除外，如果安全的小分子可以解决产能问题，具有一下铺开的潜质，也是一个game changer，主要现在卖的连Trulicity都缺货了，可及性是非常大的问题。

不要觉得这个是ADC或者是PD1，代谢领域没有任何一个临床是小临床，也没有任何一个机会能找到一个小适应症先上然后做off label。所以，要么解决核心的减肥质量问题，要么解决可及性的问题，否则很难有出路。