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MGMT基因启动子甲基化,为啥好多癌症都在关注它?

文献解读

2024-09-06      

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MGMT基因编码一种重要的DNA修复酶-O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶,它可修复DNA损伤,抵消烷化剂对肿瘤细胞造成的毒副作用。研究证实,发生MGMT启动子甲基化的脑胶质瘤、小细胞肺癌等患者对替莫唑胺(Temozolomide,TMZ)等烷化剂敏感,且生存期更长[1]。

一、用事实说话,脑胶质瘤患者检出MGMT甲基化!

近期,我司"MGMT基因启动子甲基化检测"为一位脑胶质瘤患者提供检测指导!这位45岁男性脑胶质瘤患者,检测前一个月刚做完手术,术后临床考虑服用替莫唑胺治疗,检测MGMT启动子甲基化状态。通过系统的检测分析后,检出MGMT启动子甲基化阳性,提示增加对替莫唑胺的敏感性。并参考国内外相关指南和共识,进行引证解读:

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图2 检测结果及解读

《NCCN临床实践指南(2024版)》指出,MGMT基因启动子甲基化是所有高级别脑胶质瘤(III级和IV级)分子诊断的重要部分,是脑胶质瘤患者预后的独立预测因子。MGMT启动子甲基化预测胶质母细胞瘤的生存优势,并用于临床研究中的风险分层。相比未发生MGMT甲基化的胶质母细胞瘤,发生MGMT甲基化的患者从替莫唑胺中的获益可能更大[2]。

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图3 摘自《中枢神经系统NCCN指南》

《脑胶质瘤诊疗指南(2022版)》指出,MGMT启动子甲基化在胶质母细胞瘤中预后较好;替莫唑胺治疗效果较好;与IDH突变和G-CIMP亚型相关。对于年龄≤70岁,KPS≥60的胶质母细胞瘤患者,若存在MGMT启动子区甲基化,推荐常规放疗加同步和辅助替莫唑胺化疗加或不加电场治疗(1级证据),还可推荐常规放疗加同步和辅助替莫唑胺联合洛莫司汀化疗(2级证据)或临床试验;对于MGMT启动子区非甲基化或甲基化情况不明确者,推荐放疗加同步和辅助替莫唑胺化疗加或不加电场治疗(1级证据),或临床试验。KPS<60患者,推荐短程放疗,加或不加同步和辅助替莫唑胺化疗(2级证据);存在MGMT启动子区甲基化者,也可单独替莫唑胺化疗(2级证据)[3]。

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图4 摘自《脑胶质瘤诊疗指南》

本次检测结果为患者术后使用替莫唑胺治疗增强了信心,同时提示预后相对较好,实例证实了检测项目的可靠性和严谨性,为临床治疗带来重要的辅助指导!

二、MGMT启动子甲基化检测,仍需关注更多肿瘤!

现阶段,除了脑胶质瘤,MGMT启动子甲基化的检测也被小细胞肺癌等指南明确推荐。如,《CSCO小细胞肺癌诊疗指南(2024年版)》指出,替莫唑胺在复发性小细胞肺癌中有一定的疗效,同时,脑转移、MGMT基因甲基化阳性患者可能疗效更好。在小细胞肺癌的二线治疗中,针对≤6个月复发的患者,II级推荐的药物中包括了替莫唑胺。并在《CSCO中枢神经系统转移性肿瘤诊疗指南》中将MGMT甲基化检测纳入小细胞肺癌脑转移分子检测的II级推荐[4]。

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图5 摘自《CSCO小细胞肺癌诊疗指南(2024年版)》

在今年刚发布的《肿瘤DNA甲基化标志物检测及临床应用专家共识(2024版)》中也提到,肿瘤DNA甲基化标志物能进行更精确的分子分型,指导治疗和预后评估,如MGMT基因启动子甲基化检测(证据级别:1级;推荐等级:强推荐);MGMT基因甲基化水平与脑胶质瘤药物替莫唑胺的敏感性密切相关,该基因的甲基化检测已经成熟应用于临床(证据等级:1级;专家推荐等级:强推荐)[5]。

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图6 摘自《肿瘤DNA甲基化标志物检测及临床应用专家共识(2024版)》

另外,也有关于胃肠胰神经内分泌肿瘤的研究报道[6],证实这些患者检出MGMT启动子甲基化的获益指导:神经内分泌肿瘤患者的PFS(未达到[95%CI NA-NA] vs. 32.8[95%CI 12.4-NA];RMST p=0.016)和OS(中位数未达到[95%CI NA-NA] vs. 未达到[40.1-NA];RMST p 0.031)均更长。支持使用MGMT启动子甲基化状态来指导替莫唑胺的治疗选择(详情关注:高分化晚期神经内分泌肿瘤患者检出MGMT启动子甲基化,基于替莫唑胺的化疗疗效更好)。

因此,从指南和权威研究角度,坚定了脑胶质瘤、小细胞肺癌以及其他胃肠胰神经内分泌癌等检测MGMT甲基化启动子,用于指导替莫唑胺治疗疗效的意义。

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图7 MGMT甲基化阳性的患者替莫唑胺的化疗疗效更好

三、用药疗效究竟如何?再看相关临床研究数据!

据统计,MGMT启动子甲基化阳性在肺癌中的比例超过20%,在脑胶质瘤中超过60%,在神经内分泌肿瘤中也超过20%。

关注脑胶质瘤患者,复旦大学附属肿瘤医院的回顾性研究显示[7],MGMT甲基化阳性(MGMTmet)在II和III级少突胶质细胞瘤中的频率较高(分别为47.0%-92.9%和70.0%-94.4%),且与IDH1突变和1p19q共缺失呈正相关。脑胶质瘤表现MGMTmet、年龄小于55岁、少突胶质细胞瘤及WHO1-3级的患者均具有较长的OS(P<0.05),MGMTmet是脑胶质瘤预后良好的标志物。在TMZ治疗的患者中,MGMTmet患者比非MGMTmet患者有更长的OS。而且,TMZ治疗且MGMTmet患者的OS比未使用TMZ治疗MGMTmet阳性患者明显延长(P<0.05),证实了MGMTmet患者使用TMZ治疗的优势(详情关注:少突胶质细胞瘤检测MGMT启动子甲基化的意义大吗?看CCR最新数据)!

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图8 复旦大学附属肿瘤医院的回顾性研究

在小细胞肺癌中,发表于Clinical Cancer Research上的II期临床研究显示[8-9],MGMT启动子甲基化是替莫唑胺治疗脑胶质瘤的疗效预测因子。36例患者做了MGMT基因启动子甲基化检测,31例患者做了MGMT蛋白表达检测,29例患者二项都测。结果证实,MGMT启动子甲基化的患者的有效率更高(38% vs. 7%,p=0.08)。而且,MGMT蛋白表达的SCLC患者也体现出更好的获益(38% vs. 17%)。

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图9 MGMT启动子甲基化和蛋白表达均能让SCLC患者更多地获益

除此之外,近期也有研究表明,MGMT基因启动子甲基化可作为NSCLC患者化疗敏感性及预后预测的重要指标,在非小细胞肺癌中的指导意义也值得关注[10-11]!

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图10 MGMT启动子甲基化影响NSCLC患者预后

参考文献:

[1] Hoang PH, Landi MT. DNA Methylation in Lung Cancer: Mechanisms and Associations with Histological Subtypes, Molecular Alterations, and Major Epidemiological Factors. Cancers (Basel). 2022 Feb 15;14(4):961. doi: 10.3390/cancers14040961. PMID: 35205708; PMCID: PMC8870477.

[2]《NCCN临床实践指南(2024版)》

[3]国家卫生健康委员会医政医管局,中国抗癌协会脑胶质瘤专业委员会,中国医师协会脑胶质瘤专业委员会,等.脑胶质瘤诊疗指南(2022版)[J].中华神经外科杂志, 2022, 38(8):21.

[4]中国临床肿瘤学会(CSCO) 小细胞肺癌诊疗指南2024

[5]《肿瘤DNA甲基化标志物检测及临床应用专家共识(2024版)》

[6]Brighi, N.; Lamberti, G.; Andrini, E.; Mosconi, C.; Manuzzi, L.; Donati, G.; Lisotti, A.; Campana, D. Prospective Evaluation of MGMT-Promoter Methylation Status and Correlations with Outcomes to Temozolomide-Based Chemotherapy in Well-Differentiated Neuroendocrine Tumors. Curr. Oncol. 2023, 30, 1381-1394. https://doi.org/10.3390/curroncol30020106

[7]姜琳, 刘绮颖, 贾利晴, 等. 胶质瘤中MGMT甲基化状态及其临床意义的回顾性研究[J].中国癌症杂志 . 2023, (8): 740 -750. DOI: 10.19401/j.cnki.1007-3639.2023.08.003

[8]Pietanza, M. C. , Kadota, K. , Huberman, K. , Sima, C. S. , Fiore, J. J. , & Sumner, D. K. , et al. (2012). Phase ii trial of temozolomide in patients with relapsed sensitive or refractory small cell lung cancer, with assessment of methylguanine-dna methyltransferase as a potential biomarker. Clinical Cancer Research An Official Journal of the American Association for Cancer Research, 18(4), 1138.

[9]Elisa Andrini, Gianluca Ricco, Challenges and future perspectives for the use of temozolomide in the treatment of SCLC.Published in Cancer Treatment Reviews 3 July 2024;DOI:10.1016/j.ctrv.2024.102798Corpus ID: 270996894

[10]荣伟东,白文静,顾文彬,等.DNA甲基化在非小细胞肺癌中的研究进展[J].癌症, 2024(1).

[11]薛智文,王晓叶,魏益群.MGMT基因启动子甲基化与非小细胞肺癌化疗敏感性及预后的关系[J].海南医学院学报, 2019, 25(14):1083-1086,1091.




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