范磊

医学博士、主任医师、副教授

江苏省人民医院血液科 科室副主任
中国抗癌协会第一届青年常务理事
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第一届青委副主委
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员
江苏省医学会血液分会青委副主委
美国纽约哥伦比亚和康奈尔大学附属纽约长老会医院博士后
研究方向为淋巴肿瘤的精确诊疗      

               

刘海玲

南京医科大学第一临床医学院
内科学（血液学）硕士研究生

临床数据表明SYK和JAK信号通路在外周T细胞淋巴瘤(PTCL)和皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)发病过程中起着重要作用，SYK和JAK的双重抑制可能干扰其多重生存机制。本试验主要研究双效SYK/JAK抑制剂Cerdulatinib单药治疗复发难治（R/R）PTCL和CTCL的临床疗效。

R/R PTCL或CTCL患者均接受Cerdulatinib 30mg po bid治疗，直到疾病进展、不可耐受或可行干细胞移植。主要终点是客观反应率，PTCL组参照Lugano标准，CTCL组参照全球评估标准。

本研究共纳入61例PTCL和37例CTCL。在PTCL组中，60例患者可评价疗效（ORR率35%），主要见于AITL/TFH亚型（ORR率55%，CR率41%）。CTCL组ORR率为35%，蕈样真菌病最高（ORR率45%，CR率9%），而Sezary综合征ORR率17%，无CR。

Cerdulatinib对R/R PTCL和CTCL具有良好的耐受性和有效性。 

CD5是约85%的T细胞恶性肿瘤存在的一种泛T细胞表面标记物。该试验开发了一种具有CD28共刺激信号域的第二代CD5-CAR-T，旨在探讨CD5-CAR T细胞作为allo-HSCT的桥梁治疗R/R T细胞恶性肿瘤的安全性和可行性(NCT 03081910)。

CD5-CAR-T细胞从患者自体PBMC中获得，经γ逆转录病毒载体转导和冷冻保存。患者接受预处理方案后使用单剂量CD5-CAR-T细胞治疗。主要观察临床反应、不良事件以及CAR-T细胞的体内扩增和持续性。

纳入9例CD5+ R/R T-ALL（n=4)和T-NHL（n=5）患者，3例接受了1×10⁷ CAR-T细胞/m²的剂量，6例接受了5×10⁷ CAR-T细胞/m²的剂量。输注后4~8周进行评估，4例获得了客观疗效（低剂量水平1例，高剂量水平3例)，3例CR（1例AITL，1例PTCL，1例T-ALL）。其中2例不愿或不能进行HSCT，并在输注后6周和7个月复发。余下病人目前正在接受HSCT。不良事件主要是1～2级CRS和神经毒性等。

CD5-CAR-T细胞治疗复发难治T细胞淋巴瘤安全性较好，在R/R CD 5+T-ALL和T-NHL患者中可作为诱导治疗清除恶性T细胞，作为桥接方案使患者获得HSCT的机会。

晚期结外NK/T细胞淋巴瘤(ENKTCL)对常规CHOP样方案疗效低，5年OS率仅30%。既往研究证明SMILE方案和以门冬酰胺酶为基础的联合化疗对ENKTCL患者有效。该研究旨在评价和比较改良DDGP方案与SMILE方案对晚期ENKTCL患者的疗效和安全性(NCT 01501149)。

患者随机分入改良DDGP组（顺铂 20 mg/m²，d1-d4；地塞米松 15mg/m² d1-5；吉西他滨800mg/m² d1，d8；培门冬酶 2500 IU/m² d1）和SMILE组（甲氨蝶呤 2g/m² d1；地塞米松 40 mg/m²  d2-4；异环磷酰胺 1500 mg/m²  d2-4；左旋门冬酰胺酶6000 U/m² d3-9；依托泊苷100 mg/m² d2-4），上述方案均以21d为一周期，最多行6个疗程，除非疾病进展、不能耐受、患者拒绝方停止。每两个周期评估一次疗效。主要终点为PFS，次级终点包括ORR和OS。

入组87例晚期ENKTCL患者，随机分给DDGP组（n=40）和SMILE组（n=40）。DDGP组3年PFS率、5年OS率和ORR率均高于SMILE组（56.6% vs 41.8%，74.3% vs 51.7%，90.0% vs 60.0%），CR率两组无统计学差异。SMILE组的非血液学毒性和3/4级血液学毒性发生率高于DDGP组，TRM高达17.5%，DDGP组TRM约10%。

改良DDGP方案对新诊断的晚期ENKTCL患者的有效性和安全性均优于SMILE方案。 

T/NK细胞淋巴瘤是一组来源于成熟T细胞和NK细胞的高度异质性疾病，占所有NHL的5%-15%，我国发病率高于西方国家。PTCL目前一线治疗仍然首选CHOP方案，但除了低危 ALK+ ALCL外，5年OS率只有30-40%，临床预后差，而疾病一旦出现复发难治，临床进展更为迅速。相比于B细胞淋巴瘤，T/NK细胞淋巴瘤尤其是复发难治患者新药进展相对缓慢，目前除ECHELON-2研究证明BV在CD30+患者中的生存获益外，其他进展较为有限。本次ASH会议上Abstract 466报道了Cerdulatinib作为一种双效SYK/JAK抑制剂，治疗60例PTCL患者ORR率35%，主要见于AITL/TFH亚型（ORR率55%，CR率41%），37例CTCL患者ORR率为35%，蕈样真菌病最高（ORR率45%，CR率9%）。该试验提示Cerdulatinib对R/R PTCL和CTCL具有良好的耐受性和有效性，但不同亚型之间似有疗效差别。此外CART细胞治疗作为近年B细胞淋巴瘤/白血病领域重要进展，显著提高了B细胞肿瘤患者临床疗效，但是T细胞淋巴瘤领域由于靶点的局限性，发展缓慢。我们欣喜看到本次会议Abstract 199报道了具有CD28共刺激信号域的第二代CD5-CAR-T细胞对R/R T细胞恶性肿瘤的疗效评估。在所有9例患者中，4例观察到客观疗效，3例CR，7例进入后续HSCT，证实CD5-CAR-T治疗的安全性，同时为患者后续干细胞移植赢得机会。NK/T细胞淋巴瘤（ENKTCL）临床高度侵袭，在我国发病率显著高于西方国家，早期患者经过以门冬酶为基础的治疗方案联合化疗大多数可以获得治愈，但是晚期患者临床预后较差。SMILE方案作为日韩设计的一线治疗方案虽然疗效尚可，但是毒副作用显著。本次会议Abstract 463报道了一项临床试验旨在比较改良DDGP方案和SMILE方案对初诊晚期ENKTCL的有效性和安全性，结果显示DDGP组无论疗效还是安全性均优于SMILE方案，为临床应用提供了新的治疗选择。