郭军

主任医师、博士生导师、教授

北京大学肿瘤医院副院长
CSCO秘书长
CSCO黑色素瘤专家委员会主任委员
CSCO肾癌专家委员会副主任委员
CSCO免疫治疗专委会副主任委员

               

盛锡楠

副教授、副主任医师、博士、硕士生导师

北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤行政副主任
美国Moffit中心访问学者

在西方国家，黏膜型黑色素瘤是一类罕见的亚型，仅占所有黑色素瘤患者的1.3%，然而这类亚型却是亚洲人群中的第二大亚型，约22%~25%的黑色素瘤患者属于黏膜型黑色素瘤。既往的免疫治疗临床研究表明，免疫检查点抑制剂能为晚期黑色素瘤患者带来获益，但黏膜型黑色素瘤患者对免疫治疗的应答远低于皮肤亚型（日光损伤型）患者。针对于中国黑色素瘤人群开展的KEYNOTE-151研究以及国内原研PD-1单抗特瑞普利单抗注册临床研究均显示PD-1单抗对于粘膜黑色素瘤有效率偏低，明显要差于皮肤来源黑色素瘤，因此这类患者的医疗需求亟待解决。 

有研究表明，粘膜黑色素瘤具有富血供等生物学特点，血管内皮生长因子（VEGF）的表达水平与黏膜黑色素瘤患者的预后不良有关，单用抗血管生成治疗相比化疗并未显示出更优的疗效。临床前研究显示，在小鼠模型中同时抑制VEGFR和PD-1通路能增加T细胞浸润等改善免疫微环境，从而能够协同抑制肿瘤的生长。因此，尝试VEGF抑制剂和PD-1单抗的联合用于晚期粘膜黑色素瘤的治疗。 

该研究是一项开放标签、单中心、剂量递增ⅠB期临床试验，旨在探讨特瑞普利单抗联合阿昔替尼在晚期黏膜型黑色素瘤患者中的安全性和有效性。研究分为2个阶段（图1），阶段A进行剂量递增以确定推荐剂量，6例（3例/组）晚期黏膜黑色素瘤患者接受阿昔替尼（口服，BID， 5mg）联合特瑞普利单抗（静注，Q2W，1mg/kg或3mg/kg）；阶段B进行剂量扩展，以推荐剂量入组27例晚期黏膜黑色素瘤，进一步观察特瑞普利单抗联合阿昔替尼的疗效及安全性。

图1  研究设计

自2017年4月25日至2018年4月2日，该研究共入组晚期黏膜黑色素瘤患者33例，其中大部分患者（31例/33例）既往未接受过全身化疗。

在安全性方面，97%的患者出现治疗相关不良反应（TRAE），不良反应多为1~2级，包括腹泻、ALT升高、蛋白尿、AST升高、体重下降、肌酸激酶升高和高血压，多数通过暂停给药或对症治疗后可控或缓解。3级以上TRAE发生率为39.4%，未出现治疗相关的死亡。 

截至2018年12月19日，11例患者（33.3%）已死亡，4例患者（12.1%）因疾病进展而终止治疗，18例患者（54.5%）仍在接受治疗，中位治疗持续时间为9.4个月（1.1个月~19.8个月，图2）。总体客观有效率达到60.6%，在29例未接受过化疗的晚期黏膜型黑色素瘤患者（RECIST 1.1标准）中，14例患者（48.3%）达到部分缓解（PR）或完全缓解（CR），疾病控制率（DCR）高达86.2%，客观缓解率（ORR）（irRECIST标准）为51.7%，平均响应时间（TTR）为2.1个月，由于有11例患者仍在持续响应，故中位响应持续时间（mDOR）仍未达到（图3）。中位无进展生存期（PFS）为7.5个月（RECIST 1.1标准）/8.9个月（irRECIST标准），中位总生存期（OS）尚未达到。

图2 靶病灶自基线至最佳缓解的变化情况（上）和各患者靶病灶随时间变化的情况（下）

图3  各患者的响应持续时间

对于PD-L1表达水平，PD-L1阳性患者的ORR较PD-L1阴性患者更优（70.0% vs 42.1%），但未达到统计学差异（P=0.25）；而PD-L1阳性患者的PFS显著优于PD-L1阴性患者（HR=0.38，P=0.049）（图4）。

图4  不同PD-L1表达亚组的ORR与PFS

在肿瘤突变负荷（TMB）方面，在TMB高的患者中能观察到更优疗效。分析发现，6 Mut/Mb的cut-off值最能体现临床疗效的差异。TMB>6 Mut/Mb（6例）相比TMB<6 Mut/Mb（22例）的患者具有更佳ORR（83.3% vs 45.5%），但未达到统计学差异（P=0.17）。PFS和OS同样在TMB>6 Mut/Mb的患者中更优，但也未达到统计学差异（图5）。

图5 不同TMB亚组的PFS

由于PD-L1和TMB均不是理想的疗效预测指标，因此研究者选择了肿瘤活检mRNA测序和表达分析。由于单一的炎症或血管生成mRNA表达评分并不能区分临床受益或非受益患者，研究者对24例未经化疗的黏膜黑色素瘤患者使用8种经选择的免疫相关基因（CD274/PD-L1、CSCR6、CD27、CXCL9、IDO1、TIGIT、PDCD1LG2/PD-L2、LAG3）和4种血管生成相关基因（ANGPTL5、ANGPTL6、CD34、KDR）进行RNA测序和表达谱分析。结果显示，irRECIST评估PR+SD的患者与PD的患者炎性特征评分存在统计学差异（P<0.001），PR患者与SD+PD患者之间同样观察到统计学差异（P<0.001）。TMB与炎症或血管生成基因表达谱（GEP）进行斯皮尔曼相关分析，TMB显示与血管生成、炎症或所选择的12种基因无相关性。因此TMB与GEP是对联合治疗的独立预测因子。根据RNA测序的结果分析，作者首次提出联合免疫加血管生成基因表达谱可能成为联合方案疗效预测的最佳方式。

图6 肿瘤活检mRNA炎症和血管生成特征评分

以上研究数据表明，特瑞普利单抗联合阿昔替尼是安全可耐受的联合治疗方案，在晚期黏膜型黑色素瘤的一线治疗中极具前景。该研究入组患者均为亚裔，未来特瑞普利单抗联合阿昔替尼的方案若要成为晚期黏膜型一线治疗的标准疗法，仍需进一步开展大型Ⅲ期随机临床试验以纳入非亚裔人群。