VISTA试验证实硼替佐米、美法仑和泼尼松/地塞米松（VMP）化疗方案是新诊断不适合移植MM的标准治疗方案，其平均无进展生存（PFS）时间为19.1个月，OS率为17.7%。本届ASH年会Dimopoulos等[1]报道了在VMP的基础上加上达雷木单抗（Dara）即D-VMP方案，对比VMP方案治疗新诊断MM的疗效。Dara是一种靶向作用于人CD38的IgG1κ单克隆抗体，已获批治疗MM。在新诊断MM患者中，356例患者应用9个周期VMP[硼替佐米1.3 mg/m2，第1、4、8、11、22、25、29、32天（第1个周期），第1、8、22、29天（第2个至第9个周期）、美法仑9 mg/m2和泼尼松60 mg/m2，第1天至第4天（第1个至第9个周期]方案；350例患者应用D-VMP（Dara 16 mg/kg，静脉滴注，第1个周期每周1次，第2个至第9个周期每3周1次，联合硼替佐米、美法仑和泼尼松）方案。中位随访27.8个月后，D-VMP组的平均PFS时间未达到，VMP组为19.1个月。与VMP组相比，D-VMP组的总反应率（ORR）和深层反应率显著升高（表1）。中位反应时间D-VMP组未达到，VMP组为21.1个月。两组后线治疗的PFS（PFS2）中位时间均未达到，24个月PFS2率分别为84.1%和78.5%。D-VMP组的疾病进展或死亡风险降低50%。D-VMP和VMP组3~4级急性不良反应分别为中性粒细胞减少（39.9%比39.0%）、血小板减少（34.7%比37.9%）、贫血（17.1%比19.8%）、肺炎（12.4%比4.0%），3~4级感染发生率分别为25.1%和14.7%。D-VMP与VMP组中由于感染而中断治疗患者的比例分别为1.4%和1.7%。所以，抗CD38单克隆抗体不仅适合于复发难治MM，而且对于新诊断MM特别是不适合移植的患者同样有效。

注：VMP方案为硼替佐米、美法仑和泼尼松或地塞米松；D-VMP方案为达雷木单抗联合VMP方案

注：VenKd方案为卡非佐米、地塞米松联合venetoclax；at（4；14）或t（14；16）或del（17q13）；b没有高危分层

以来那度胺为基础的方案是不适合移植新诊断MM患者的基础药物，MAIA实验研究证实来那度胺联合地塞米松（Rd）方案可应用于新诊断MM，其PFS时间为17.5个月，完全缓解（CR）率为21%，为进一步提高其疗效，Facon等[2]在本届ASH年会上报道了Rd联合Dara（D-Rd）方案的疗效，该临床试验共纳入737例不适合移植新诊断MM患者，其中368例应用D-Rd方案，369例应用Rd方案，患者中位年龄73岁（45~90岁），27%、43%和29%分别为ISSⅠ期、Ⅱ期和Ⅲ期，86%和14%分别为标准风险和高细胞遗传学风险。随访时间为28个月，D-Rd组疾病进展或死亡的风险降低了45%，Rd组中位PFS时间为31.9个月，短于D-Rd组，D-Rd组可以达到更深程度的缓解。D-Rd组3~4级肺炎、中性粒细胞减少和白细胞减少发生率较高（5%以上）。所以不适合移植新诊断MM患者应用D-Rd方案更具有PFS优势。

对于新诊断不适合移植的患者应行MM评分，老年患者应根据身体状态、功能状态、年龄优化老年评分，选择3药、减低剂量的3药或2药治疗方案，尽可能增加疗程以取得良好的缓解后进行维持治疗，且应考虑到老年患者高危细胞遗传学异常与年轻患者相比，并没有直接关系。年轻患者的细胞遗传学异常在预后中起重要作用。

硼替佐米、来那度胺联合地塞米松（VRd）方案是新诊断适合移植MM标准治疗方案，Voorhees等[3]评估了VRd联合Dara的剂量限制性毒性，Ⅱ期临床试验研究了16例适合移植的新诊断MM，每21 d接受4个周期的Dara-VRd方案治疗，然后进行干细胞动员、2次Dara-VRd方案巩固治疗和Dara维持治疗24个月。诱导和巩固（第1个至第6个周期）期间，第1天至第14天口服来那度胺25 mg，在第1、4、8、11天皮下注射硼替佐米1.3 mg/m2，每周注射地塞米松40 mg。第1个至第4个周期的第1、8、15天和第5、6个周期第1天给予Dara 16 mg/kg静脉注射。在维持治疗期间（第7个至第32个周期），每28 d的第1天至第21天来那度胺10 mg/d，每56 d Dara 16 mg/kg静脉注射。经过4个疗程诱导治疗、移植和2个疗程巩固共6个疗程后，几乎所有患者都能达到部分缓解（PR），63%达到CR或严格意义的CR（sCR）。缓解深度方面，8例患者获得微小残留病（MRD）阴性缓解。16例均经历了≥1次治疗相关急性不良反应，其中10例（63%）发生于≥1次严重不良事件（SAE），其中3例（19%）发生于≥1次SAE。14例发生3~4级不良反应，其中11例与Dara相关。最常见（≥10%）3~4级不良反应包括中性粒细胞减少、肺炎、血小板减少、淋巴细胞减少、发热性中性粒细胞减少、白细胞减少和低磷血症。对于新诊断适合移植的患者，Dara-VRd方案是较好的治疗选择。

伊沙佐米、来那度胺和地塞米松（IRd）方案是一种有效、全口服的诱导方案，可用于复发难治MM。Kumar等[4]在一项Ⅱ期临床试验中研究38例新诊断MM患者，中位年龄62岁（41~81岁），应用IRd-Dara（伊沙佐米4 mg，第1、8、15天，来那度胺25 mg，第1天至第21天，地塞米松40 mg，Dara 16 mg/kg，每周1次，1~2周，每两周1次，3~6周，随后每4周1次）。中位随访5.2个月（2.0~12.9个月），中位5个周期（2~13个周期）。2个周期后，90%部分反应或更好[32%非常好的部分缓解（VGPR）]，4个周期后32例100% PR或更好（50% VGPR）。总有效率为95%，其中CR率11%，VGPR率47%。共应用231个周期，其中分别有3例（8%）、11例（29%）、2例（5%）和8例（21%）患者需要对伊沙佐米、来那度胺、Dara和地塞米松进行剂量修改或保持，应用该方案后37%的患者发生血液学不良反应，11%的患者发生非血液学不良反应。11例患者采集干细胞成功。新诊断MM患者使用IRd-Dara早期结果显示耐受性良好，缓解率高，且对采集干细胞没有影响。

ASCT后的巩固治疗可延长患者生存期，迄今为止，来那度胺是维持治疗的常用药物，但是来那度胺可能与第二恶性肿瘤的发生有关，而由于硼替佐米耐受差和需要到医院注射给药，在临床应用中受到限制。Ⅲ期Tourmaline-MM3临床试验[5]评估了新诊断的获PR的MM患者或ASCT后应用过蛋白酶体抑制剂（PI）或免疫调节剂（IMiD）的MM患者，该临床试验研究了656例患者，其中395例口服伊沙佐米，261例服用安慰剂，中位年龄为57岁（24~73岁），37%为ISSⅠ期，63%为Ⅱ或Ⅲ期；59%接受PI，11%接受IMiD，30%接受PI+IMiD诱导治疗；34%在诱导或ASCT后获CR，45%获VGPR，21%获PR，18%具有高危细胞遗传学[Del（17p）、t（4；14）或t（14；16）]。中位随访31个月，PFS率为54%，进展和死亡的风险降低了28%，应用伊沙佐米与安慰剂相比，PFS改善了39%（中位数26.5个月比21.3个月；HR=0.72；95% CI 0.582~0.890；P=0.002）。与安慰剂相比，伊沙佐米维持治疗可提高深度反应率。伊沙佐米组MRD阳性转为阴性的发生率高于安慰剂组（12%比7%）。伊沙佐米组42%患者与安慰剂组26%患者不良反应分级≥3级，27%与20%的患者有严重不良反应，常见的≥3级不良反应为感染（15%比8%），包括肺炎（6%比4%）、胃肠道疾病（6%比1%）、中性粒细胞减少（5%比3%）和血小板减少（5%比<1%）。周围神经病变发生率为19%比15%。所以应用伊沙佐米维持治疗的疾病进展和死亡的风险降低了28%，PFS率提高了39%，MRD阴性转化率增高，具有良好的安全性。

Ⅲ期OPTIMISMM试验[6]研究226例患者，中位随访时间为16.4个月，应用来那度胺后复发难治MM 129例（57.1%），其中64例应用泊马度胺、硼替佐米联合地塞米松（PVd）方案，中位PFS为17.8个月；65例应用硼替佐米、地塞米松（Vd）方案，中位PFS为9.5个月。PVd组ORR为85.9%，Vd组为50.8%（P<0.001）。97例（42.9%）为应用来那度胺后复发非难治MM，其中47例应用PVd方案，中位PFS为22个月；50例应用Vd方案，中位PFS为12个月。PVd组ORR为95.7%，Vd组为60.0%（P<0.001）。在不良反应方面，PVd组中性粒细胞减少和感染的发生率高于Vd组（分别为41.7%、8.5%和30.9%、17.8%）。周围神经病变发生率相对较低（分别为8.3%、4.4%），通过在硼替佐米和地塞米松中加入泊马度胺，可显著改善应用过来那度胺或对来那度胺反应差的复发难治患者的PFS。

ⅠB期MMY1001试验的亚组研究[7]分析了51例应用来那度胺后复发的MM患者，中位年龄66岁（38~85岁），应用卡非佐米、Dara联合地塞米松方案，PFS为14.1个月，OS为21.1个月，CR率为10%，VGPR率为50%。不良反应主要包括血细胞减少、腹泻、高血压。这些研究可能有助于扩大对应用来那度胺后复发难治MM患者的治疗选择。

Ⅲ期ARROW研究比较了每周1次给予较高剂量的卡非佐米联合地塞米松与每周2次给予的标准剂量治疗复发难治MM患者。结果表明，每周70 mg/m2的卡非佐米联合地塞米松与每周2次27 mg/m2的传统剂量策略相比，2~3个疗程后PFS中位数分别为11.2个月和7.6个月，在患者亚组间均有明显改善。然而，第二阶段SWOG S1304研究了每周2次卡非佐米27 mg/m2和56 mg/m2两种剂量的疗效，结果未能证明在这种情况下较高剂量的卡非佐米具有显著生存优势。

bcl-2和MCL-1可促进骨髓瘤细胞的增殖[8]，venetoclax（Ven）是bcl-2的抑制剂[9]，可选择性的作用于骨髓瘤细胞，卡非佐米可选择性作用于MCL-1，一项Ⅱ期研究数据显示卡非佐米、地塞米松联合Ven（VenKd）方案，Ven 400 mg/d，卡非佐米27 mg/m2天第1、2、8、9、15、16天，地塞米松40 mg/d第1、8、15、22天；或Ven 800 mg/d，卡非佐米70 mg/m2第1、8、15天，地塞米松40 mg第1、8、15、22天；或Ven 800 mg，卡非佐米56 mg/m2第1、2、8、9、15、16天，地塞米松40 mg第1、2、8、9、15、16、22、23天。治疗至疾病进展或不可接受的不良反应。42例患者中位年龄66.5岁，8例（19%）有t（11；14）。93%接受过PI（50%为难治），62%对免疫调节治疗无效，33%为双重难治。所有患者都至少发生过一次不良反应，超过10%的患者发生过3~4级不良反应，包括淋巴细胞计数减少（26%）、中性粒细胞计数减少（14%）和高血压（12%）。13例受试者至少发生过一次严重的不良反应。ORR为78%，VGPR或更好的发生率为56%（表2）。在T（11；14）MM中ORR为100%，在其他复发难治MM中也具有良好的反应[10]。VenKd方案在复发难治MM患者中显示出有希望的初步疗效。在t（11；14）MM患者中的反应最强。上述结果表明VenKd方案在复发难治MM中是安全有效的。

注：VMP方案为硼替佐米、美法仑和泼尼松或地塞米松；D-VMP方案为达雷木单抗联合VMP方案

注：VenKd方案为卡非佐米、地塞米松联合venetoclax；at（4；14）或t（14；16）或del（17q13）；b没有高危分层

B细胞成熟抗原（BCMA）属于肿瘤坏死因子受体家族成员，BCMA几乎在所有骨髓瘤细胞表面表达[11]，可促进骨髓瘤细胞的增殖，且和肿瘤的进展和预后差有关。针对BCMA的CAR-T（CRB-401）可选择性作用于骨髓瘤细胞。有研究显示当CAR-T数量在150×106时，ORR达95.5%，CR率50%，VGPR率36.4%，57例复发MM患者应用BCMA CAR-T的ORR为88%，CR率为74%，中位达到治疗反应时间为1个月。9例高危MM患者ASCT后联合CART-19和CART-BCMA，ORR达100%，CRS和器官损伤基本可控制。BCMA CAR-T或许可成为治疗复发难治MM的有效方法。

近年来，随着对骨髓瘤细胞的生物学特征及其与骨髓微环境相互作用了解的深入，MM的治疗进入新药时代。D-VMP、D-Rd方案可显著改善新诊断不适合移植MM的PFS、OS，并且不良反应较小；新诊断适合移植的MM应用Dara-VRd、IRd-Dara方案耐受性较好，可改善患者PFS、OS；新药泊马度胺、VenKd、卡非佐米的问世，为复发难治MM患者带来希望。

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