非清髓性异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）后导致的移植物抗宿主病（GVHD）与患者合并症及死亡率密切相关。目前，环孢霉素+麦考酚酸酯是预防GVHD的标准方案，该研究旨在探讨环孢霉素+麦考酚酸酯方案基础上加用西罗莫司（sirolimus）对预防GVHD的疗效及安全性。

该研究为多中心、随机对照、III期临床试验，共纳入180例非清髓性Allo-HSCT患者，所有患者在Allo-HSCT前均接受氟达拉滨30mg/m²/d（移植前d2~d4）+2~3Gy全身照射（移植当天）治疗。最终有167例患者可进行疗效及安全性评价，其中77例患者接受两药方案（环孢霉素+麦考酚酸酯）、90例接受三药方案（环孢霉素+麦考酚酸酯+西罗莫司）进行GVHD预防。其具体用药如下：

1. 两药方案：①在Allo-HSCT前第3天（d-3）开始给予环孢霉素5mg/kg每天2次口服， 在移植后d96~d150开始逐渐减量。②在移植当天（d0）~至移植后第30天（d30）给予麦考酚酸酯15mg/kg（每日3次口服），d31~d150期间改为每日2次，在d151~d180开始逐渐减量。
2. 三药方案：①环孢霉素及麦考酚酸酯1剂量与两药方案一致，但在d40时停药。②在移植前第3天（d-3）开始给予西罗莫司2mg，每日1次口服，并在d-3至d150期间使西罗莫司的药物谷浓度维持在3~12ng/ml范围；d151~d180期间逐渐减量。
本研究采用CTCAE作为不良反应的评价标准，其主要终点为移植后第100天（d100）的2~4级急性GVHD累积发生率。次要终点为包括非复发死亡率、总体生存（OS）、无进展生存（PFS）、3~4级急性GVHD累积发生率、慢性GVHD累积发生率。

两组患者在平均年龄、性别比例、移植时年龄等基线数据方面无明显差异。经过两组方案治疗后结果显示：①在移植后d100 2~4级急性GVHD累积发生率方面，两药方案为52%，而三药方案则为26%（HR 0·45 [95% CI 0.28–0.73]； p=0.0013），可见三药方案d100的 GVHD累积发生率明显更低（详见图1）。②在3~4级急性GVHD发生率方面，两药方案 vs 三药方案分别为8% vs 2%（HR 0.55 [0.16~1.96]; p=0.36），详见图1。③在1年时慢性GVHD累积发生率方面，两组方案并无显著差异，分别为50% vs 49%（HR 0.94 [0.62~1.40]; p=0.74），详见图1。

图1： 三药方案在d100时急性GVHD发生率明显更低

④在d100时，两组方案的非复发死亡率均为3%；在第1及第4年时，两药方案的非复发死亡率分别为16%及32%，而三药方案非复发死亡率则分别为4%及16% (HR 0.48 [0.26~0.90]; p=0.021)，详见图2。 ⑤两组方案在PFS方面，两药方案的1年PFS为64%，低于三药方案的77%，而4年PFS则分别为41% vs 59%（HR 0·64 [0.42~0.99]; p=0.045），可见三药方案的PFS更佳，详见图2。⑥在总体生存（OS）方面，三药方案的OS明显由于两药方案，1年OS分别为70% vs 86%，4年OS则分别为46% vs 64%（HR 0~62 [0.40~0.97];p=0.035），详见图2。

图2：三药方案在PFS及OS优于两药方案

该研究是一项较大样本的多中心、III期、RCT研究，其结果表明，在环孢霉素+麦考酚酸酯方案基础上加用西罗莫司可明显降低急性GVHD的累积发生率，并且在PFS及OS方面更有获益。基于此研究结果，环孢霉素+麦考酚酸酯+西罗莫司方案应作为预防GVHD的新标准方案。