临床试验中的多重比较，通常存在于有若干研究目标的临床试验中，比如含有多个终点事件或者多个剂量-对照组别、多个亚组人群等。进行比较的次数越多，造成假阳性的可能性就越大。选择适当的统计方法来处理多重比较的问题，控制I型错误的发生率（假阳性率），对于提升临床试验推断的可靠性和成功率至关重要。

例如，自身免疫病和心血管疾病的病因较复杂，通常需要多个主要终点来准确描述治疗效益。Ⅲ期临床试验中也会预先设定一系列次要终点，来获得新疗法的疗效特征、确定差异化的影响因素。

控制总体I型错误，最常用的方法Bonferroni法，其基本原理为：若进行了n次检验，检验水准α应校正为α/n，或将P值乘以n后再与α比较。比如，某试验具有三个终点，则采用Bonferroni法进行多重性校正后的检验水准α’= 0.05/3 = 0.0167。

Bonferroni法可以控制有多个终点临床试验的总体I型错误率，但该方法仍是最为保守的多重性校正方法。因此，Bonferroni法也出现了多种扩展形式。

第一种是Fallback法。以治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的Ⅲ期试验为例，该试验拟评估阿比特龙联合泼尼松 VS. 单独用泼尼松对患者生存的获益。其主要结局指标是放射学无进展生存期（rPFS）和总生存期（OS）。由于该试验具有两个结局指标，因此采用Bonferroni法在双侧α=0.05的水平上控制总I型错误率，但总I型错误率在不同结局指标之间进行了不均匀分配。

该试验中，检验分为两步。第1步，rPFS的组间差异检验，定义在P≤0.01的水平。如果rPFS疗效显著，则确证OS获益的概率可能会增加。

因此，第2步时做如下考虑：如果第1步中rPFS的疗效显著，那么OS的分析将设定在更高的水平（P≤0.05）；否则，第2步的分析将设定在P≤0.04。

图1. 具有两个终点的3期肿瘤学试验中不均衡的α分配策略及Fallback检验的决策规则（注：两个主要终点是rPFS和OS）

第2种方法是Holm法。肿瘤学试验的另一重要特征是在总生存期分析之前，进行无进展生存期的分析。此时也可以用效率更高的Holm法检验。图2展示了具有两个主要终点（终点1和终点2）试验的检验策略。

图2. 具有两个终点的3期试验中均衡的α分配策略及Holm检验的决策规则

注：第1步，终点1的显著疗效建立在P≤0.025的水平。如果第1步中终点1的疗效显著，那么终点2的显著性水平为P≤0.05；如果第1步中终点1的疗效不显著，那么终点2的显著性水平为P≤0.025。最后第3步，如果第1步中终点1疗效不显著，那么可以对终点1再次检查。如果第2步中终点2的疗效显著，并且终点1疗效的P≤0.05，那么终点1的显著疗效被确证。

Fallback法和Holm法也可以简单扩展到具有三个或者更多终点的试验中。

本文主要内容摘自新英格兰医学杂志（NEJM）上的一篇最新综述《Multiplicity Considerations in Clinical Trials》，想要看全文详细了解的伙伴，可以点击页面右上方的“下载资料”，直接下载全文。

参考文献：Dmitrienko A, D'Agostino SR. Multiplicity Considerations in Clinical Trials. N Engl J Med, 2018, 378(22):2115-22.