免疫检查点抑制剂的应用，如PD-1/PD-L1单抗和CTLA-4单抗，极大地改变了晚期黑色素瘤的治疗模式。肿瘤细胞可以使用多重机制来逃逸免疫监视，靶向这些机制的联合治疗策略可能可以更有效地修复免疫功能，改善转移性癌症患者的临床结局。在晚期黑色素瘤中，纳武利尤单抗（nivolumab）和伊匹木单抗（ipilimumab）联合使用对比单用任何一种药物，可以提高ORR、延长PFS和OS，但联合治疗的毒副作用也稍大于单药治疗，因此研究者期待寻找到其他的替代联合方案，在改善生存的同时不增加药物相关毒性。

IDO1是一种胞内酶，在肿瘤微环境中，其可以降低色氨酸，增加色氨酸代谢，诱导细胞周期阻止和效应T细胞凋亡，增加调节性T细胞活性，导致局部免疫抑制。IDO1活化与癌症患者更差的预后相关，包括黑色素瘤，因此，IDO1抑制剂和PD-1抑制剂联合是一个有吸引力的组合方案。IDO1和PD-L1常常共表达于转移性黑色素瘤的肿瘤微环境中，且研究发现，IDO1表达于PD-L1表达正相关。在黑色素瘤的动物模型中，呀就发现IDO抑制剂和PD-L1抑制剂联合使用对比单独应用任意药物，可以有效的重新激活抗肿瘤免疫，抑制肿瘤生长。ECHO-202研究的Ⅰ期部分在多个实体瘤中评估了IDO抑制剂epacadostat和帕博利珠单抗的疗效和安全性，结果显示，19例晚期黑色素瘤中，11例（58%）取得客观缓解，且这一研究方案的耐受性好。研究推荐epacadostat 100mg，bid作为Ⅱ期研究剂量。在后续两项开放的Ⅰ-Ⅱ期研究中，分别在晚期黑色素瘤中评估了epacadostat 100mg，bid+帕博利珠单抗（ECHO-202）和epacadostat 100mg或300mg，bid+纳武利尤单抗（ECHO-204），均显示出较好的疗效。Ⅲ期ECHO-301/KEYNOTE-252研究旨在进一步评估epacadostat+帕博利珠单抗这一联合方案用于既往未接受过免疫治疗的不可切除或转移性黑色素瘤。

ECHO-301研究是一项全球、随机、安慰剂对照的双盲Ⅲ期研究，入组了年龄18岁或以上，组织学或细胞学确诊的不可切除Ⅲ期或Ⅳ期黑色素瘤患者，ECOG PS 0~1分，BRAF V600突变状态已知或同意接受BRAF V600突变检测，有符合RECIST v1.1标准的可测量病灶。既往未接受过辅助治疗或在转移性疾病阶段未接受过系统性治疗，但BRAF V600突变但患者允许其接受过BRAF和/或MEK抑制剂治疗。患者随机1:1分配接受epacadostat+帕博利珠单抗或安慰剂+帕博利珠单抗治疗，分层因素包括PD-L1状态（阳性 vs 阴性或中等）、BRAF突变状态（野生型 vs 突变且既往接受过靶向治疗 vs 突变既往未接受过靶向治疗）。主要研究终点为PFS和OS。次要终点包括ORR、DOR、安全性、药代动力学。

2016年6月21日—2017年8月7日，研究共入组和随机了706例患者接受epacadostat+帕博利珠单抗（n=354）或安慰剂+帕博利珠单抗（n=352）治疗，这些患者定义为意向性人群（ITT人群）。在所有入组患者中，中位年龄为64岁，502例可评估患者中，IDO1表达阳性的患者占90%（451例）。PD-L1阳性和IDO1阳性患者高度共存，共361例（72%）患者的IDO-1和PD-L1均为阳性（采用1%作为cut-off值）。

 截至本次分析（2018年1月8日），中位随访时间为12.4个月，epacadostat+帕博利珠单抗组和安慰剂+帕博利珠单抗组分别有64%和62%的患者停止了所有治疗。437例患者达到PFS终点，两组分别为218例（62%）和219例（62%），PFS对比显示，两组无显著差异（图1），中位PFS分别为4.7个月和4.9个月（HR=1.00，95%CI：0.83-1.21，P=0.52）；两组患者6个月的PFS率均为45.8%；12个月的PFS率分别为36.9%和36.6%。在所有既定和事后亚组分析中均未观察到epacadostat带来PFS获益。

图1 两组PFS对比

在PFS的最后分析中，OS数据尚未成熟，共204例患者死亡，epacadostat+帕博利珠单抗组为106例；安慰剂+帕博利珠单抗组为98例，根据既定标准，足够进行OS中期分析。目前两组的中位OS均尚未达到，两组OS对比未观察到显著差异（HR=1.13，95%CI 0.86~1.49，P=0.81，图2）。epacadostat+帕博利珠单抗组6个月和12个月的OS率分别为84.1%和74.4%；安慰剂+帕博利珠单抗组6个月和12个月的OS率分别为87.2%和74.1%。在任意亚组分析中，均未观察到两组OS的显著差异。鉴于这一研究的PFS和OS终点均未达到，且最终OS分析也很难观察到两组OS的差异，独立评估委员会建议提前终止这一研究。

图2 两组OS对比

客观缓解率分析显示，epacadostat+帕博利珠单抗组和安慰剂+帕博利单抗组分别有14例（4%）和15例（4%）患者取得完全缓解，两组患者的ORR无显著差异，中位起效时间均为2.8个月。两组的中位疗效持续时间也均未达到。安全性分析显示，与治疗相关的任意级别的不良事件发生率，两组相当。

这一Ⅲ期研究提示epacadostat联合帕博利珠单抗联合方案用于不可切除或转移性黑色素瘤的耐受性较好，但是并不能提高取得客观缓解的患者比例，PFS或OS。这一研究提示，在没有随机Ⅱ期研究证据的基础上，开展Ⅲ期研究评估免疫治疗药物，具有较大的挑战。

责任编辑：Ervin