纳武利尤单抗开发者  王常玉博士

药物研发不仅需要进行生物学研究，药物的成药性也是至关重要的。作为纳武利尤单抗研发奠基人之一，王常玉博士回顾当初主持开发的历程，从几百个抗体中筛选出9个在受体结合、受体阻断和生物学活性方面表现最好的抗体，然后再从成药性的角度进一步挑选稳定性最高的，最终纳武利尤单抗脱颖而出。

王博士谈到，在早期研发阶段，想要印证一款新药的疗效与安全性，除了早期的体外研究如结合力以及对靶细胞激活作用水平的验证，还需要开展体内的动物试验，利用小鼠等动物，在完整的机体内考察药物是否能真正起效。对于免疫治疗，体内试验是一个巨大的挑战，因为无法在小鼠体内建立完全人源化的免疫系统，尽管小鼠试验的结果在人的免疫系统上未必能得到验证，但还是能为后期的临床研究提供一定的依据。

王博士表示，纳武利尤单抗是全球首个研发和上市的PD-1抑制剂，而后来的一些所谓高亲和力的抗体产品，其受体亲和力数据的不同与采用的测试平台和方法有关，要判断亲和力是否更好必须要在相同平台以同样的测试手段进行头对头研究。另外，亲和力其实并不是PD-1抗体起效的主要因素，更为重要的是受体阻断能力，只有阻断PD-L1与PD-1才能抑制PD-L1诱导PD-1活化，从而抑制T细胞的失活，同时结合动物试验结果和临床研究情况加以判断。

另外，王博士介绍，在单抗研发技术方面，纳武利尤单抗采用的独创小鼠平台，是全球首个利用转基因小鼠生产人源化单抗的平台，正是因为如此，纳武利尤单抗作为一个全人源化的单抗更加稳定和安全，这是极大的优势。而其他研发机构的抗体平台大部分都不能生产全人源化抗体，后期需要进行人源化加工，因此就可能会出现免疫原性的问题。

上海交通大学附属胸科医院肿瘤科主任  陆舜教授

今年4月，2019年AACR报道了纳武利尤单抗的长期汇总分析结果，该数据来自四项临床研究（CheckMate 017，057，063和003，n= 664），其中两项Ⅲ期临床研究(CheckMate 017和CheckMate 057)的汇总分析包含了肿瘤免疫治疗随机III期临床研究中随访时间最长的晚期NSCLC患者。结果显示，接受纳武利尤单抗治疗的患者四年总生存率（OS）为14%，而接受多西他赛治疗的患者则为5%。此外，OS探索性分析发现，在6个月时完全或部分缓解的患者群体中，58%使用纳武利尤单抗的患者四年后仍存活，而使用多西他赛的患者仅为12%。在6个月时处于疾病稳定的患者群体中，19%使用纳武利尤单抗的患者四年后仍存活，而使用多西他赛的患者仅为2%。陆舜教授认为，与化疗相比，欧狄沃总体上更加有效安全，虽然会出现一些免疫相关的毒性反应，但总体发生率不高而且可控，严重的3~4级不良反应发生率较低。目前，欧狄沃已在全球包含中国等65个国家与地区获批上市，在中国上市一年来也得到了广泛的应用，其安全性和有效性有目共睹。陆教授提到，“除了中国人群的CheckMate 078研究数据，还有CheckMate 870的数据即将公布，这将为欧狄沃在国内的应用增添可靠的临床证据。总体来说，无论是临床研究还是临床实践均表明，欧狄沃能够为晚期NSCLC患者带来长期生存，且毒副反应可控，与化疗相比，欧狄沃更加安全有效。

随后，陆教授还为大家介绍了CheckMate 870的研究背景与进展。中国是乙肝大国，而乙肝是一类自身免疫系统疾病，因此PD-1/PD-L1抑制剂在乙肝患者中是否安全有效，是亟需回答的问题。目前的初步研究结果表明，当乙肝拷贝数<500时，PD-1/PD-L1抑制剂的使用相对安全且不影响疗效，对于高病毒拷贝数的患者，可以考虑先使用抗病毒药物控制后再应用PD-1/PD-L1抑制剂。CheckMate 870研究将在今年7月底进行数据锁库，预计今年年底或明年年初会陆续公布研究结果，敬请期待。

那么，欧狄沃等免疫检查点抑制剂为患者带来长期生存背后的原因是什么？陆教授生动形象地为大家讲解其中的科学机制：免疫检查点可以理解为“哨卡点”，如果恐怖分子穿越边境的“哨卡点”，战争就会爆发。而如果肿瘤的“哨卡点”出现问题，机体内的肿瘤细胞就会疯狂生长。欧狄沃会让PD-1这一“哨卡点”重新起作用，T细胞正常活化以发挥抗肿瘤作用。免疫治疗与靶向治疗不同，EGFR靶向治疗对于EGFR突变人群获益显著，缓解率很高，但是1~2年就会出现耐药；而免疫治疗的缓解率虽然不如靶向治疗高，但是一旦有效，疗效可持续很长时间，例如伊匹木单抗（Ipilimumab）治疗转移性黑色素瘤的10年生存率高达20%。因此，免疫检查点抑制剂确实能使部分患者得以长期生存，并有潜在的治愈可能。

陆教授还强调，欧狄沃在国内获批的是二线治疗，对于没有EGFR/ALK基因突变的患者，无需进行PD-L1检测，可以明确在不加选择的人群中疗效比化疗好。当然，研究显示PD-L1表达越高，患者获得长期生存的机会就越大。长期的CheckMate 003的研究结果也表明，欧狄沃在PD-L1表达阳性患者中疗效更好，尤其是PD-L1>50%的患者，5年总生存率高达43%。

随着肿瘤免疫治疗研究的不断深入，催生了越来越多临床亟需解决的问题，例如免疫治疗的获益人群、毒副反应的管理、免疫治疗用药时长、免疫药物的选择等。陆教授提到，目前美国FDA批准了PD-L1表达、微卫星不稳定性（MSI）作为免疫治疗的生物标志物，TMB（肿瘤突变负荷）是否有预测价值还需要前瞻性的研究来证实。

关于毒副反应，陆教授提到，免疫相关不良反应（irAE）大部分都是可控的，目前各个协会也在起草免疫治疗毒性处理的指导原则。总体来说，1级不良反应无需停药减量；2~3级不良反应在降低剂量后如能恢复到1级便沿用原始剂量；4级不良反应需要终止治疗。当然不同的器官具有不同的要求，内脏器官发生的毒性反应相对比较严重，而皮疹等反应虽然为3级但并不危及生命，因此具体细节仍需参考具体的指南推荐。总体上免疫治疗发生4级毒副反应的比例非常低，最严重的毒副反应是心脏毒性，陆教授认为需要开展更多研究寻找相应标志物指征，以提前预判患者发生严重不良反应的可能性，同时提出克服这些毒副反应的方案。只要医生、患者和家属充分认识irAE，及时发现和治疗，做好毒性管理，其实免疫治疗毒副反应并没有那么可怕。

关于用药时长，陆教授介绍，目前大部分患者应用欧狄沃两年后停药，肿瘤依然控制很好。CheckMate 153的研究结果表明，1年的用药时长不够，至少需要2年，但到底是否需要更长时间，目前尚无定论。另外，陆教授还提出了有意思的假设，对于长期生存的患者，是否能延长给药间隔？因为免疫系统具有记忆功能，只要适时给药以增强免疫记忆便可。治疗后期是否可以将给药间隔延长到3个月/次，甚至半年/次？当然，陆教授和王博士均认为，尽早使用免疫治疗，即在免疫状态较好的时候开始用药，疗效会更好而且毒副反应更低。陆教授谈到，在过去肺癌是不能根治的，随着免疫治疗药物的出现，如今肺癌“慢性化”（疾病中位生存期[OS]超过5年）已经成为可能。

陆教授还提到，不同的肿瘤免疫治疗药物有其各自的特点，除了亲和力、疗效不一样以外，其毒性反应也有所不同。而且不同药物在不同器官的分布也不太一样，这就注定了其在不同肿瘤的疗效及安全性数据也会有所差异。因此，陆教授建议在临床实践中要严格遵守适应证内用药的原则。

不知不觉，欧狄沃上市已有一年时间。回顾过往一年，欧狄沃在中国和全球大多数国家及地区已成为二线NSCLC的标准治疗，获得了国际与国内七大权威指南一致推荐，成为晚期NSCLC的二线标准治疗。2019年3月，“欧狄沃患者援助项目”全面启动，以期减轻肺癌患者支付压力，让患者不因经济原因而放弃治疗，最终获得长期生存、提高生活质量。从早期研发到临床实践，再到患者援助项目，越来越多肺癌患者有机会接受规范化的肿瘤免疫治疗，生存时间得以延长，生活质量得以提高。未来，期待欧狄沃能够尽早进入国家医保目录，让更多的患者能用得起这款好药，让免疫治疗造福广大肿瘤患者。