医微客 - 基于超敏反应浅谈紫杉醇制剂的合理应用

基于超敏反应浅谈紫杉醇制剂的合理应用

临床医学

1970-01-01

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作者：医脉通肿瘤科

来源：“医脉通肿瘤科”微信公众号

超敏反应是紫杉醇类药物常见的不良反应之一，大剂量糖皮质激素加组胺H₁和H₂受体拮抗剂预处理用药可在一定程度上预防超敏反应的发生，降低超敏反应的严重程度。但长期大剂量使用激素，会引起激素相关不良反应的发生。近期发布的《紫杉醇制剂超敏反应预处理指导意见》为临床医务工作者安全合理地使用紫杉醇制剂指明了方向。

紫杉醇注射液超敏反应的发生机制

1. 紫杉醇注射液溶剂是引发超敏反应的主因

由于紫杉醇分子结构的疏水性，紫杉醇注射液溶剂由50.3%聚氧乙烯蓖麻油和49.7%乙醇组成。聚氧乙烯蓖麻油分子结构中存在某些非离子嵌段共聚物，可通过2种不同的机制引起肥大细胞和(或)嗜碱性粒细胞活化：①直接激活补体，产生过敏毒素，激活嗜碱性粒细胞、肥大细胞^[1]；②IgE介导的免疫机制^[2]。同时聚氧乙烯蓖麻油也是环孢素^[3]、替尼泊苷^[4]、丙泮尼地等多种药物的溶剂，对上述任何一种药物发生过严重超敏反应的患者，应尽量避免使用紫杉醇注射液。

2. 紫杉醇药物本身也易引起超敏反应

另有研究表明，紫杉醇药物本身也可引起超敏反应，其引起超敏反应的途径主要有3 种：①直接激活嗜碱性粒细胞而非肥大细胞，引起组胺释放^[5]；②IgE介导的免疫机制^[6-9]；③IgG介导的免疫机制，通过作用于免疫复合物引起补体激活，导致过敏毒素C3a和C5a的产生，进而通过其表面受体激活嗜碱性粒细胞和肥大细胞^[10]。

不同剂型紫杉醇的超敏反应发生率不同

紫杉醇脂质体与白蛋白结合型紫杉醇溶媒均不含聚氧乙烯蓖麻油和乙醇，超敏反应发生率大大降低。2019年4月发表的《紫杉醇制剂超敏反应预处理指导意见》指出，紫杉醇脂质体与紫杉醇注射液相比疗效相似，但紫杉醇脂质体的严重超敏反应发生率较紫杉醇注射液明显较少^[11-12]，这与其溶媒不含聚氧乙烯蓖麻油及不诱导补体激活或增加组胺积累相关^[13]。

不同剂型紫杉醇的预处理方案不同

在紫杉醇注射液输注前，推荐通过糖皮质激素加H₁和H₂受体拮抗剂进行预处理，以预防超敏反应的发生。既往通常采用的是在紫杉醇输注前使用大剂量激素进行预处理，如口服或静脉滴注地塞米松20mg。但为了减少地塞米松导致的不良反应，《指导意见》中也提出了简化预处理方案。但不论哪一种预处理方案，虽然可以降低超敏反应的发生率，但是并不能完全消除超敏反应，仍有部分患者经过预处理后会出现超敏反应。因此在紫杉醇注射液输注过程中(尤其是前2次输注)，需要密切注意观察输液患者的反应，一旦出现过敏征兆，应立即停止药品输注并进行对症处理。

紫杉醇脂质体由一个或多个类似细胞膜的脂质双分子层包裹水相介质构成。双分子层以磷脂为主要成分，附加剂常有胆固醇、磷脂酸等。脂质体进入体内后能够迅速被单核-巨噬细胞识别并吞噬，主要分布在网状内皮系统发达的器官，如肝、肺、脾、淋巴结等，在心、肾的分布较少。具有肿瘤和淋巴结靶向性^[14-16]，且心脏毒性较小^[17]。目前紫杉醇脂质体说明书仍要求在使用前30min进行预处理，但激素用量远小于紫杉醇注射液。而对于白蛋白结合型紫杉醇，虽然给药前不推荐进行预处理，但需注意，发生过紫杉醇注射液超敏反应的患者，使用白蛋白结合型紫杉醇替代治疗时，仍需密切观察其过敏反应的发生^[18]。

因此在临床应用中，临床医生应根据患者的临床特点、不同紫杉醇制剂安全及有效等因素进行合理选择，并在临床实践中合理规范地进行预处理，保证患者的用药安全。

附：

紫杉醇制剂超敏反应的管理

1.紫杉醇输注时的观察与评估

紫杉醇输注开始后30min内严密观察患者的生命体征，监测心率、血压、脉搏及呼吸。
紫杉醇输注期间经常巡视患者，严密观察患者神智、皮肤、颜面，倾听患者主诉。

2.超敏反应的处理

当患者发生超敏反应，临床应迅速识别并详细记录超敏反应的发生时间、症状及严重程度等信息，立即采取以下措施，以防止症状进一步进展。

2.1 停用致敏药物

立即停止紫杉醇输液，更换输液器及输液瓶，使用生理盐水维持静脉通路。

2.2 保持呼吸通畅

评估患者的气道及呼吸水平，如果需要，给予氧气吸入；及时清除呼吸道分泌物，必要时气管插管。

2.3 监护

严密监护心率、血压、脉搏、呼吸，评估循环及意识水平。

2.4 采取合适体位

出现低血压则采取头低足高位；出现呼吸窘迫则采取端坐卧位；出现无意识则采取复苏体位。

2.5 抗休克治疗

一旦发生严重超敏反应，第一时间给予肾上腺素。1∶1000肾上腺素(即1ml含1mg 肾上腺素)肌注，成人最大剂量为0.5mg，儿童最大剂量为0.3mg，每5~15min重复１次；若患者出现严重低血压或心搏骤停，可给予肾上腺素静脉注射。
实施液体复苏：前5~10min以5~10ml/kg的速率快速补充生理盐水，保证足够的组织灌注；然后缓慢输注20ml/kg大剂量晶体或胶体溶液。
升压治疗：若患者发生严重低血压，且经过以上处理仍未缓解低血压症状，可静脉滴注多巴胺(400mg溶于5%葡萄糖溶液500ml)2~20mg/(kg·min)，以升高其收缩压；当肾上腺素无效时，也可采用抗利尿激素和去甲肾上腺素，抗利尿激素的浓度通常是25U/250ml 5%GS或0.9% NS(0.1U/ml)，滴速为0.01~0.04U/min。

2.6 抗过敏治疗

糖皮质激素：静脉推注地塞米松5~10 mg；或静脉滴注氢化可的松200 mg；也可口服或静脉滴注甲泼尼龙1~2 mg/kg，剂量最高可至125 mg。
H₁/H₂受体拮抗剂：苯海拉明50 mg(或异丙嗪25~50 mg)+雷尼替丁50 mg 静脉注射；神志清醒者可口服西替利嗪20 mg 或氯雷他定10 mg。
其他：静脉注射10%葡萄糖酸钙10~20 ml。

本文主要内容参考《紫杉醇制剂超敏反应预处理指导意见》（中国现代应用药学，2019 年4 月第36 卷第8 期）。

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