随机试验证明来那度胺维持治疗（Lena-Maintenance）可改善MM患者中接受自体干细胞移植（ASCT）患者的预后。真实世界中尚无相关验证。

通过加拿大多发性骨髓瘤数据库（MCRN CMM-DB）真实世界回顾性数据验证来那度胺维持治疗疗效。

回顾性分析MCRN CMM-DB中自2007年至今的相关数据。选取硼替佐米为基础诱导并接受ASCT的患者，是或否接受来那度胺维持治疗，分析总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）及复发后二次PFS以及PFS2，比较21/28天或连续28天给药的不同预后，随访时间至少2年。

共纳入加拿大10个中心1,256例患者（723例接受来那度胺维持治疗，533例接受非来那度胺维持治疗）。中位随访时间分别为49个月（来那度胺维持治疗组）和45个月（非来那度胺维持治疗组）。来那度胺维持治疗组中位OS和PFS显著改善（中位OS: 未达到 vs 98个月，p<0.0001，图1a；中位PFS: 58个月 vs 35个月，p<0.0001，图1b）。来那度胺维持治疗组患者≥PR和≥VGPR比例均提高（≥PR: 98% vs 96%, p=0.06; ≥VGPR: 94% vs 81%, p<0.01）。45%来那度胺维持治疗患者出现疾病复发，非来那度胺维持治疗患者为63%。复发后两组患者再治疗中位二次PFS无明显差异（12个月 vs 16个月，p=0.07，图1c），但来那度胺维持治疗组PFS2延长（未达到 vs 68个月，p<0.01，图1d）。中位维持治疗时间20.5个月（0.0～102.48+）。28/28天（n = 356）和21/28天（n = 257）给药方案间患者5年OS或PFS均无显著差异（81% vs 80%，p=0.66；47% vs 52%，p=0.75）。

来那度胺维持治疗显著改善MM患者PFS、OS和缓解深度。21或28天给药方式对终点事件无影响。来那度胺维持治疗对二线治疗预后无负面影响。

来那度胺为基础的治疗已成为初治MM（NDMM）患者的标准疗法。该疗法在不适合移植的NDMM患者中的安全性和有效性已在多项临床试验中被证实。

本研究（PASS; NCT03106324）旨在探讨来那度胺为基础的治疗（LEN组）与非来那度胺为基础的治疗（非LEN组）在不适合移植的NDMM患者中的安全性和耐受性，研究指标包括不良反应（AE）和第二肿瘤（SPMs）发生率。

PASS研究招募不适合移植的NDMM患者，初始予常规MM治疗方案。既往接受<2个疗程患者可纳入研究。患者治疗观察期3年，随访期5年，在此期间持续评估SPM和生存期。主要终点是心血管事件发生率，次要终点肾损害、感染和SPM发生率，以及安全性评估的其他指征。

截至2018年12月10日，LEN组和非LEN组分别纳入116例和119例患者。非LEN组最常见的是硼替佐米为基础的治疗方案。LEN组和非LEN组的中位年龄分别为79.0岁和76.0岁，ISS I / II / III期患者分别为16.4%/ 22.4%/ 21.6%和10.9%/ 24.4%/ 29.4%。两组分别有86例（74.1%）和77例（64.7%）患者接受治疗。LEN组中共出现6例（5.2%）心血管事件：心绞痛2例（1.7%），肌钙蛋白增加、心衰、心功能不全和急性肺水肿各1例（0.9%）。非LEN组报告了8例（6.7%）心血管事件：心衰4例（3.4%），心梗2例（1.7%），动脉旁路闭塞和心肺衰竭各1例（0.8%）。3/4级AE发生率低（表1）。两组患者≥1级3/4 AE的发生率相似（LEN组：38.8%;非LEN组：41.2%），但非LEN组（10.1%）至少1级（≥1）AE导致的死亡率高于LEN组（5.2%）。LEN组中，51例（44.0%）患者发生≥1 AE与LEN有关，因此分别有11例（9.5%）和48例（41.4%）患者减药或停药。两组患者均发生2例SPMs（LEN组：肺癌和前列腺癌各1；非LEN组：肺癌和膀胱癌各1）及1例非黑色素瘤皮肤癌（非LEN组中非黑色素瘤皮肤癌属于肿瘤复发）。两组中均没有患者发生血液系统SPMs。

本研究表明真实世界中基于来那度胺的治疗方案对不适合移植NDMM患者的安全性与临床研究结果一致，心血管事件及其他安全事件发生率低，未出现新的安全性事件。

欧洲骨髓瘤网和欧洲肿瘤内科学会推荐应用来那度胺+地塞米松（Rd），来那度胺+硼替佐米+地塞米松（RVd）或硼替佐米+马法兰+泼尼松（VMP）治疗不适合ASCT的NDMM患者。新组合方案如Rd + daratumumab（Rd + D）和VMP + daratumumab（VMP + D）疗效肯定，然而这些方案并无随机对照试验（RCTs）进行直接头对头比较，间接比较或许可以提供疗效相关信息。

应用网络荟萃分析（NMA）比较包括Rd + D和VMP + D在内的方案对不适合ASCT NDMM患者的疗效。

研究者进行系统的文献综述（SLR）以选择与研究纳入标准和文献检索策略相匹配的RCT。纳入标准为包含临床中常规或新药治疗方案。比例风险假设下用贝叶斯NMA计算风险比（HRs）。用相对疗效的后验分布评估各个治疗方案OS和PFS。

本研究共纳入30项随机对照试验，共8项临床试验用于最后分析：FIRST，IFM 01/01，IFM 99-06，MM03，VISTA，MAIA，SWOG S0777和ALCYONE。除了VMP + D与VMP（ALCYONE），其他方案均有OS和PFS的HR。RVd方案延长OS可能性最大（P = 0.66），Rd + D方案次之（P = 0.34）（图A）。Rd + D（P = 0.63）和VMP + D（P = 0.35）有效延长PFS的可能性分列第一、第二（图B）。由于MAIA和ALCYONE组未达到中位PFS且中位随访期少于28个月，VMP +D和Rd + D方案疗效仍需进一步研究。

RVd和Rd + D方案分别最有可能延长不适合ASCT NDMM患者的OS和PFS，新的组合方案的疗效仍需更长随访时间验证。

大量随机对照研究已证实ASCT后维持治疗可延长MM患者PFS。所有维持治疗中来那度胺应用最多；蛋白酶体抑制剂也常被使用，尤其在携带高危遗传学因素的患者中。

比较ASCT治疗后三种维持方案蛋白酶体抑制剂（PI组）、免疫调节剂（IMiD组）和两药联合（联用组）的优劣，明确最佳维持方案。

纳入2007年1月1日至2015年12月31日期间MD安德森癌症中心ASCT治疗后接受维持治疗的MM患者。

共纳入750例患者，57%男性，接受移植中位年龄60.8岁（32-80）。诊断时ISS分期及例数：I期273例（44%）,II期186例（30%），III期164例（26%）。根据细胞遗传学异常，标危组为586例（79％）患者，高危组为153例（21％）。维持治疗方案82%患者为IMiD组，8%为PI组，9%为联用组。中位维持时间18.5个月（0.1-94），38%患者由于疾病进展停止维持治疗，18%因AE中止，29%持续至数据分析时。最常见3-4级AE为感染（41%），33例（4%）出现第二肿瘤，骨髓增生异常综合症最常见（1%）。ASCT后中位PFS 40.3个月。接受IMiD、PI和联用治疗组的患者PFS分别为20%、50%和57%(p<0.001)。对于只接受PI维持治疗、ISS II或III期、高危细胞遗传学以及骨髓浆细胞比例高的患者，PFS更短。患者维持治疗时间越长疾病进展/死亡风险越低。维持时间（> 3年vs≤3年）为PFS独立因素，HR（95％CI）0.42（0.24,0.76），p=0.004。ASCT后中位OS达88.9个月，维持治疗开始后中位OS78.3个月。联用组和IMiD组3年OS率分别为80%和84%，PI组为73% (p= 0.018)。接受PI维持治疗，ISS II或III期，高危组患者OS更短。与维持≤ 3年者相比，维持治疗3年以上患者死亡风险更低。多因素分析提示细胞遗传学和维持时间（>3年与≤3年）与OS显著相关。

本研究证实维持治疗有助于延长MM患者PFS及OS。不同维持治疗方案间无显著差异，但联合使用免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂在维持3年以上PFS和OS方面具有显著优势，建议后续开展随机对照试验进一步探讨。

               

陈文明

教授

首都医科大学附属北京朝阳医院血液科主任
首都医科大学血液病学系主任
北京市多发性骨髓瘤医疗研究中心主任
国际骨髓瘤工作组顾问及中国多发性骨髓瘤工作组专家
                     

随着来那度胺、硼替佐米等药物的应用，NCCN、ESMO等指南已将MM一线治疗方案调整为来那度胺和/或硼替佐米为基础的方案，在高危人群中二者联用，这些方案均为改善疾病预后及维持缓解状态发挥了显著作用。来那度胺上市至今已近十年，随着临床应用的推广，真实世界积累了大量的临床数据。本届EHA年会涌现出一批真实世界的相关研究，囊括加拿大、欧洲、美国多个国家地区近十年的MM患者相关治疗数据，资料翔实且覆盖面广，包括了自体移植后的维持治疗以及不适合自体移植患者的长期治疗，主要和次要终点包括PFS、OS、不良反应和第二肿瘤等。结论均肯定来那度胺在MM治疗中的重要作用。

在加拿大多发性骨髓瘤数据库中进行的研究中，研究对象为ASCT前接受硼替佐米为基础诱导化疗的患者，来那度胺组维持治疗可以改善OS、PFS，且对于疾病复发没有负面影响。MD安德森癌症中心则纳入了本中心内2007年到2015年ASCT治疗后患者，维持治疗明显改善患者预后；来那度胺维持治疗有助于帮助患者维持3年以上PFS和OS。对于不适宜行自体移植的患者，正在进行的PASS研究将来那度胺为基础的方案与其他方案进行观察对比（最常见的是硼替佐米为基础的治疗）也证实了来那度胺治疗MM的安全性和有效性。在欧洲进行的数据分析则更进一步，将包括daratumumab在内的新药联合方案列入治疗对比名单中，在延长PFS方面CD38单抗联合来那度胺有其明显优势，对于OS则需要更全面的随访时间观察。

综合而言，随着来那度胺等药物在临床上逐步推广应用，以是否自体移植为分界线，通过分子生物学检查将患者精准分层，对应的药物联合方案已然形成模式，免疫调节剂在MM治疗中地位愈发稳固，无论是疗效安全性还是改善预后方面均有着积极有效的作用，口服用药也有其独特的便捷性，本届EHA会议用真实世界的大数据为来那度胺为基础的多发性次骨髓瘤治疗方案又投了肯定的一票。