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P-BCMA-101包括靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的、可自我更新、长寿命的干细胞记忆T细胞，是一种基于Poseida的piggyBac平台非病毒载体技术开发的自体CAR-T疗法。该方法成本较低，而且基于此方法可产生高百分比的干细胞记忆T细胞（Tscm）。

FDA此次孤儿药称号授予是基于P-BCMA-101在I期临床试验中（NCT03288493）有希望的安全性和有效性数据。

Poseida首席执行官Eric Ostertag在一份声明中表示：“FDA授予孤儿药称号是P-BCMA-101持续开发和商业化的重要里程碑。在我们的I期临床试验中，P-BCMA-101具有突出的效力，毒性较低。而且，FDA已经批准了在2019年第二季度开始的2期临床试验的全部门诊剂量。”

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Poseida Therapeutics在2018年美国血液学（ASH）年会上公布了其CAR-T疗法P-BCMA-101正在进行的1期临床研究的最新成果。截止至公布时间，23名患者分别接受了五个剂量组的治疗，未观察到剂量限制性毒性；其中也包括队列5中的两名患者，每名患者施用超过十亿（1000×10⁶）个CAR-T细胞。每个队列中都有患者对P-BCMA-101有应答，并且显示出疾病改善。

总体而言，根据国际骨髓瘤工作组（IMWG）标准可评估的19名患者中，15名患者表现出有意义的应答，包括13名达到严格完全缓解（sCR）、完全缓解（CR）、很好的部分缓解（VGPR）或部分缓解（PR）的患者，以及2名轻微缓解（MR）的患者，其在近60天内给药并还在继续改善。

值得注意的是，在队列4和队列5高剂量组中的患者，没有出现细胞因子释放综合征（CRS）或神经毒性。P-BCMA-101在试验中有良好的耐受性，只在低剂量组中，观察到两例轻度且短暂的疑似CRS以及一例疑似神经毒性。

研究入组患者中，年龄中位数为61岁，并且其中13名患者被认为是高风险患者，包括高风险细胞遗传学患者。大多数患者接受了六次或更多先前治疗，并且所有患者都接受过至少一种蛋白酶抑制剂和至少一种免疫调节药物（IMiD）。91％的患者接受过daratumumab治疗，86％的患者接受过自体干细胞移植治疗。

研究中，在第14天和第21天之间观察到峰值T细胞扩增，其比通常在其他CAR-T疗法中观察到的5至14天峰值扩增更加延迟，并且与较少的急性细胞因子释放和其他副作用相关。

迄今为止，大多数CAR-T疗法是基于病毒制造产生的，其存在固有问题，包括患者安全性问题、有限的遗传装载量以及最终产品具有不期望的表型。

非病毒piggyBac平台不使用病毒载体，而是将CAR分子基因传递给T细胞，可有效地将大量遗传物质递送到T细胞中，以创造具有许多期望特征的疗法，而这些特征在之前的CAR-T疗法中不存在。

该方法的最显著优点是其能够产生具有高百分比的干记忆T细胞（TSCM）的理想CAR-T产物，其具有长寿命、自我更新和多能性，能够重建整个T细胞亚群。这可能会促使更好的植入和持续时间，具有再响应的可能性以及更好的治疗指数。

非病毒piggyBac DNA修饰系统能够产生更好的CAR-T疗法，还包括以下特点：

• 装载量大：piggyBac的装载量可能是慢病毒载体的20倍，这可以有效传递大基因，包括多种CAR或TCR分子的可能性；

• 降低风险：与病毒载体系统相比，非病毒载体系统降低了诱变和肿瘤发生的风险；

• 稳定高效：该技术提供高基因插入效率和稳定的转基因表达；

• 生产优势：可以更短时间内生产，制造成本低于病毒方法。

非病毒piggyBac DNA修饰系统（图片来源：Poseida）

TSCM细胞（图片来源：Poseida）