近日，温州医科大学检验医学院/杭州医学院吕建新、方合志教授团队在Science Translational Medicine上在线发表了题为“SERAC1 is a component of the mitochondrial serine transporter complex required for the maintenance of mitochondrial DNA”的研究论文。该研究阐明了SERAC1基因功能缺陷通过影响线粒体功能导致MEGD(H)EL综合征发生的具体机制，重新定义MEGD(H)EL综合征为mtDNA缺失综合征的一类并提出了MEGD(H)EL综合征的潜在治疗方法。该项研究得到浙江省自然科学杰出青年基金等项目资助。

MEGD(H)EL综合征是一类由SERAC1基因缺陷导致的线粒体遗传代谢病。该病通常于婴儿期起病，临床表现为3-甲基戊烯二酸尿、肌张力障碍、耳聋、肝损伤、脑病和线粒体Leigh样综合征，绝大多数患者在起病后无法独立行走与进食，同时伴随语言功能的丢失。作为罕见的遗传代谢病，MEGD(H)EL综合征在全球的发病率极低(<1/100万)。然而，目前美国国家生物信息中心疾病相关的人类基因组变异数据库已收录超过100个位点的SERAC1基因突变，但SERAC1缺陷是否以及如何影响线粒体功能尚不清楚。作为线粒体遗传代谢病中不可治愈的一类疾病，SERAC1功能缺陷相关MEGD(H)EL综合征也无有效的治疗方法，多数患者在十岁前死亡。

图1. Serac1-/-小鼠的MEGD(H)EL综合征相关主要表型

研究团队通过基因编辑技术构建了一个全身性SERAC1敲除的小鼠模型，在验证小鼠具备MEGD(H)EL综合征的特征后，重点对小鼠的肝组织进行了观察，发现小鼠的肝组织代谢异常、肝细胞线粒体基因拷贝数下降、细胞线粒体呼吸受损，进而通过机制研究发现SERAC1是线粒体丝氨酸转运蛋白，SERAC1缺陷会引发丝氨酸代谢异常和细胞质核苷酸合成障碍，抑制线粒体内mtDNA的复制，从而系统解析了MEGD(H)EL综合征发生的线粒体机制。团队进一步研究发现，补充核苷酸能够恢复细胞内mtDNA的含量、改善线粒体功能、减轻MEGD(H)EL综合征相关疾病症状，并就此提出了基于代谢干预的疾病治疗新策略。

图2. 核苷酸补充能缓解SERAC1缺乏引起的mtDNA含量下降和线粒体功能障碍

    作者介绍

温州医科大学检验医学院（生命科学学院）方合志教授为第一作者和第一通讯作者；吕建新教授（温州医科大学/杭州医学院）和杭州医学院附属浙江省人民医院洪朝阳教授为共同通讯作者。

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