霍奇金淋巴瘤（HL）是青少年和年轻人（AYAs）中最常见的恶性肿瘤之一。自20世纪70年代以来，AYA患者（国家癌症研究所规定的年龄范围为15-39岁）的5年生存率超过80％。尽管治疗效果喜人，但儿童HL临床试验表明，治疗过程中大剂量照射、蒽环类等化疗药物的暴露可能会导致早期死亡风险增加，远期则面临着心脏、肺、生殖系统和内分泌系统毒性。因此，终身发病率和高存活率的综合影响已悄然改变了小儿HL的治疗目标的优先次序，HL的儿科临床试验将提高生存率、降低治疗强度作为其主要目标。尽管HL治疗水平不断进步，患者存活率相对较高，但AYA患者群体面临诸多隐患，其生存率仍落后于儿童HL患者。

HL发病年龄的分布趋势呈双峰状：发病率在10-14岁之间增加，20-24岁之间达峰，之后逐渐下降至40+达到最低点。第二个高峰开始接近50岁时，65岁之后发病率与AYAs相似。

通过分析HL流行病随访、监测和预后（SEER）数据，HL患者分为3个队列：儿童（<15岁）、AYA（15-39岁）和成人（40岁）在2003年-2007年的5年相对存活率分别为97.4％、95.8％和77.1％。有趣的是，按10年分析时，所有年龄组的存活率均随时间的推移而增加。与儿科患者类似，AYA患者的存活率在40岁后下降之前一直保持80％以上。采用相对存活率，来比较HL患者和非HL患者之间的生存差异，能够将一般人群死亡率加以分析得到存活者的比例，此外纳入分析的人群包括了经临床方案治疗的HL患者和未经治疗的患者，因此来自SEER的这些数据分析结果较为准确。

近年来儿科和青少年临床研究逐渐增多，但仍有大量AYA人群缺少关注，入组临床试验较少。低入组率与AYA人群中癌症死亡率降低的显著滞后相对应。在5年生存率方面，儿童和成人每年增加1.5％，而15-24岁的患者每年增加小于0.5％，25-34岁患者无改善。

虽然儿科和成人方案有所不同，但亚组分析显示，治疗方案对AYA人群的预后影响相当有限。历史数据显示，接受成人方案治疗的青少年预后较差。来自英国的早期数据表明，1970年-1997年接受成人方案的15-17岁青少年长期治疗效果不佳。进一步分析数据，研究者发现长期治疗效果不佳的原因可能是当时的二线治疗在如今看来已不甚恰当，例如分期剖腹手术、脾切除术和早期疾病以高剂量放疗等，均可能导致治疗失败并引起心脏毒性和继发性肿瘤。

近期加拿大的一项研究发现，1981年-2004年间，使用成人方案阿霉素+博来霉素+长春碱+达卡巴嗪（ABVD）治疗时，16-21岁的患者与22-45岁的患者预后相似，青少年与青年人的10年无进展生存（DFS）率分别为77％和80％，局限期患者的10年OS率方面均为96%，晚期患者分别为88％和86％。该数据表明，在接受相同治疗方案时，AYA人群预后与成人相似。2009年，德国报告了一项类似的回顾性分析，15-20岁的AYA患者与21-45岁患者的治疗失败率（80.2％ vs 79.7％）和6年OS率（93.6％ vs 90.9％）相近。

上述两项研究均提示，AYA患者可选择接受成人方案，但二者都具有一定的局限性。首先，缺乏治疗相关晚期效应的长期随访数据，如不孕症、继发性肿瘤的风险和早期死亡率；其次，缺乏儿童方案队列予以对照，无法进行纵向比较。

Henderson等报道了1999-2006年期间接受儿科方案与成人方案治疗的AYA患者的预后，2017年得到的研究结果与之前矛盾。在COG儿童临床试验AHOD0031中，年龄为17-21岁（21岁是该儿科方案的年龄上限）的AYA患者5年无失败生存率（FFS）为85％，成人ECOG-ACRIN试验E2496中同一年龄组的5年FFS率为68％，但22-44岁的患者接受不同方案的5年FFS率差距较小（分别为68％和76％）。

虽然两项试验的入组标准不同，ECOG-ACRIN试验入组了更多的III-IV期、有B症状的AYA患者，但当控制分期、B症状和巨大肿块等进行生存分析时，HOD0031试验的患者预后仍优于E2496试验。试验中，分期和反应评估标准的差异始终存在，阻碍了直接比较，但其结果仍然说明AYA患者按照儿科方案治疗时可获得更好的效果。未来仍需进一步开展前瞻性试验明确AYA患者接受成人方案还是儿科方案获益更大。 

HL AYA人群的5年和10年总生存率高于90%，因此治疗选择需考虑远期死亡率。20世纪60-90年代，在长达28年的随访中，治愈后的儿童、青少年HL幸存者出现第二肿瘤、心脏病和感染等相关早期死亡风险增加。为了解决这一问题，治疗目标逐渐转变为降低用药强度、维持生存率。

21世纪初，标准HL治疗方案从全身放疗转变为ABVD、BEACOPP方案。虽然ABVD在儿科人群中有效，但研究人员一直试图降低各种化疗药物（尤其是蒽环类药物）的累积剂量以减少晚期毒性（例如，心脏、肺和性腺毒性）和继发性肿瘤风险。过去的40年中，在几项监测幸存者治疗相关晚期效应的风险适应性临床试验中，由于年龄限制性，仅部分AYA患者入组，迫使AYA患者被动分层。

欧洲各国的合作最早始于德国和奥地利，1982年DAL-HD 82试验以降低远期效应为研究目标之一，通过将长春新碱、丙卡巴肼、泼尼松和多柔比星（OPPA）方案中的丙卡巴肼更换为依托泊苷来降低性腺毒性。

COG已测试了从MOPP/ABVD开始的各种治疗方案。1997年，COG着手开发阿霉素、博来霉素、长春新碱、依托泊苷、泼尼松和环磷酰胺（ABVE-PC）方案。类似于EuroNet-PHL，该方案用依托泊苷替代ABVD中的达卡巴嗪，并加入环磷酰胺和泼尼松以增加疗效，并且将ABVD中的长春碱变为长春新碱，试图限制骨髓抑制，同时添加非格司亭以增加患者对剂量密集方案的耐受性。此外，与ABVD相比，ABVE-PC方案限制了每种药物的累积剂量来降低远期心肺毒性。

与儿科HL试验类似，多项合作组试验对18岁及以上的成年患者开放，以测试新的治疗方案和新药。对于≥18岁的患者，建议选择NCCN指南推荐的治疗方案，包括最近完成的ECHELON-125试验中的brentuximab vedotin或目前在研的PD-1抑制剂nivolumab。

众所周知，AYA患者预后良好，估计预期寿命超过80岁。临床的主要任务是设计出将治疗相关晚期效应降至最低的方案。HL临床试验费用较高，耗时长，需入组足够数量的患者。因此，研究者应吸取近期研究经验，选择换代方案以降低治疗强度。未来的临床试验设计必须依赖于“过时”的数据，或在选择目标时“创新性”地应用生存数据。

为了探讨如何通过生存数据理解与治疗相关的权衡，最近研究者提出了与HL治疗相关的终生疾病负荷的综合描述。鉴于与HL具有大量相对独立的晚期效应，标准统计方法无法对幸存者的疾病负荷进行全面评估。

如下图所示，A描述了St. Jude终身队列研究（SJLIFE）中HL幸存者和匹配社区对照中168种慢性疾病的累积发生率。如B和C所示，累积负荷指标成为量化大型观察队列中疾病负荷的新方法。HL幸存者通常需要面对复发或早期死亡风险。与其他疾病负荷指标不同，累积负荷通过计算特定时间点出现的平均病症数量来量化发病率，同时将早期死亡率对预估结果的影响纳入考量。在评估幸存者中，1级疾病出现率较高，1-5级慢性疾病的累积发病率曲线在25岁时接近100％，临床上意义不显著。社区控制中，1-5级和3-5级慢性疾病的累积发病率在50岁时也接近100％。

图：疾病累积负荷的量化模式

肿瘤的个体或群体累计发病率让幸存者的生存趋势呈现出早期衰老趋势，当新的累积负担评估方法中将复发和同时患有其他疾病纳入考量时，曲线则会和传统方法的评估结果有所不同，幸存者和社区对照组之间疾病的分布是不同的。

这些多发、早发性严重疾病最有可能导致生活质量下降（HRQOL），通常表现为情绪和社交功能降低、易疲劳和睡眠障碍。早期分析表明，疾病负荷越大，HRQOL降低越多。 目前研究者正在探索与HRQOL有关的慢性病，并探讨应如何干预调整。

尽管在临床试验中倡导AYA患者接受治疗对预后改善极其重要，但将降低长期治疗毒性作为研究目标是一项重大挑战。选择和投入时间、资源并非轻而易举，等待观察HL幸存者数十年也不是可行选择。为了解决这一问题，对生存队列的观察数据的分析已成为一项重要的临床前创新，由于远期毒性与原发性肿瘤无关，而与治疗方案、剂量有关，研究人员可以利用肿瘤既往治疗方案中的信息为未来的方案设计提供思路。

目前已使用了数种方法将数十年的生存数据加以分析，用于指导治疗。基于回归和/或标准风险预测模型，研究人员可以权衡是否修改治疗剂量，并对比可量化的临床前结果。如前所述，新的累积负荷描述方法为未来研究复杂疾病负荷提供了思路。

HL AYA患者目标是保持良好的治愈率以及较低的治疗强度。监测HL幸存者的疾病负担和HRQOL，及时更新治疗策略，可进一步优化治疗方案并减少治疗相关晚期毒性。优化AYA患者治疗方法目前仍困难重重，其中包括入组临床试验、保险范围、治疗依从性和妊娠等。

为了进一步解决这些问题，国家癌症研究所于2014年成立了国家临床试验网络（NCTN），将成人、儿科组织整合。NCTN特别强调，通过跨群体登记扩大临床试验准入，开展年龄更广泛的试验，并在AYA患者流行率高的社区中提高试验可及性，从而加强对AYA患者的管理。此外，加强“支持性护理、获得护理、医保转型、移动医疗技术和医疗保健服务系统”也是NCTN的目标所在。

当AYA患者在多种不同治疗方案之间进行选择时，入组率将会增加。原有方案的替代/更新方案让AYA患者有权选择一种更适合降低其长期发病风险的治疗。

AYA患者需要制定标准的治疗管理方案，也需要增加临床试验入组率，将降低远期毒性作为治疗目标已逐渐成为主流思想。累积负荷方法为患者总疾病负担的量化提供了一种新且更广泛的视角，可为将来的试验做出参考。