周向东

教授

陆军军医大学第一附属医院 呼吸内科
主任、主任医师、教授、博士、博士后导师
中国肺癌防治联盟全程管理委员会    副主任委员
中国医师协会整合医学医师分会整合呼吸专委会 常委
重庆抗癌协会呼吸专委会  主任委员
长期从事肺癌的基础与临床研究，以肺癌耐药相关基因、肺癌干细胞、性激素与肺癌的关系和肿瘤信号转导通路为主要研究方向。
承担并完成包括3项国家自然基金面上项目在内的各类课题11项、在研7项。
发表论文100余篇，其中以第一作者和通讯作者发表SCI论著17篇（IF>5分四篇），以第二作者发表SCI论著1篇（Cancer Research）

周向东教授：抗血管生成治疗历史悠久，早在1971年，Folkman教授就发现2mm大小的肿瘤，已经具有诱导血管新生的能力，因而血管生成是肿瘤的十大特征之一,相关的研究从此开始。目前肿瘤抗血管生成的药物有很多，主要包括三类：1、单抗类。针对的是血管内皮生长因子VEGF，或者其受体VEGFR。目前临床应用的是贝伐珠单抗（商品名－安维汀）。2、血管内皮抑素，如国产的恩度，通过抑制血管内皮的迁移达到抗血管生成的作用。3、多靶点药物，通过抑制酪氨酸激酶的活性，达到抗血管生成的作用。包括安罗替尼、呋喹替尼、索拉非尼等。多靶点药物主要作用于VEGFR这个靶点，也包括其他的一些靶点。如安罗替尼除了针对VEGFR这个靶点，还能抑制血小板衍生生长因子受体PDGFR、成纤维细胞生长因子受体FGFR及c－kit等信号分子的作用。前两者与血管生成关系密切，后者可以促进肿瘤细胞的增殖。

贝伐珠单抗上市较早，研究比较多，可以联合化疗，联合靶向治疗，最新的研究发现还可以联合免疫治疗。晚期NSCLC患者，传统化疗中位OS 8～10个月。E4599研究发现化疗联合贝伐珠单抗，欧洲人群中位OS超过1年。在我国，周彩存教授领衔的BEYOND研究发现联合治疗的效果更佳，中位OS达到24.3个月。贝伐珠单抗在肺癌的适应症人群是非鳞NSCLC，早期研究是针对全部NSCLC，但研究过程中6例鳞癌患者出现致死性大咯血，所以获批的适应症为晚期非鳞NSCLC。国产恩度上市也有一段时间，中科院王金万教授领衔的国内多中心研究发现，恩度对所有类型NSCLC均有效果。过去的很长一段时间，小分子多靶点酪氨酸激酶类药物，并没有取得预期的效果。例如晚期肝癌的一线用药索拉非尼，很早就在NSCLC开展过研究，结果为阴性。

安罗替尼在NSCLC的成功，填补了晚期NSCLC三线治疗的空白。吉非替尼针对NSCLC二线及以后患者的研究，结果是阴性的；厄罗替尼开展过类似的研究，结果虽然是阳性，但与安慰剂相比中位OS只延长了2个月。

周向东教授：ALTER0303研究入组的是，经二线及以上化疗失败的晚期NSCLC患者，与安慰剂相比，中位OS 9.63m vs.6.3m，安罗替尼延长了3.33个月；中位PFS 5.37m vs.1.4m，安罗替尼延长了3.97个月。晚期NSCLC三线没有标准治疗，一般给予对症支持治疗，这样的结果难能可贵。安全性方面，发生较高的是乏力，总体发生率46.26%，考虑到三线治疗的患者，一般状况相对较差，这样的结果也能接受。高血压发生率最高，达到64.63%，三级及以上达到13.27%。但该研究入组条件比较宽泛，很多患者入组时已经存在高血压。皮肤毒性是比较影响患者耐受的不良反应，总体的发生率为43.2%，三级及以上为3.74%；对于临床医生更为关注的三级及以上不良反应，仅高血压超过5%，说明安罗替尼耐受性良好。其他主要的不良反应还包括胆红素升高，促甲状腺素升高，血脂异常，尿蛋白升高等。因此，临床实践中，临床医生需要监测患者的血压、肝功能、甲状腺的功能、血脂、尿常规，观察患者皮肤黏膜等。我个人的处方经验，在真实世界中使用安罗替尼治疗后线NSCLC患者，总体耐受性良好。

周向东教授：近年来肺癌的治疗出现了很多突破性进展，EGFR－TKI已经发展到四代，ALK阳性TKI也有第三代药物的报道,免疫治疗的效果同样喜人。

至于抗血管生成治疗，最近几年的研究进展比较有限。抗血管生成的药物中，单靶点的单抗类药物必须走联合治疗之路，联合化疗、靶向治疗，或者联合免疫治疗，单独使用疗效欠佳。多靶点药物可以单独使用，但同类药物较多，各有其特点和适应症人群。像呋喹替尼、阿帕替尼，在晚期NSCLC的三线治疗也有小规模研究的报道。最后，NSCLC后线的患者如今有了更多的选择，如靶向治疗或免疫治疗。

其实抗血管生成治疗未来的发展是非常乐观的，因为抗血管生成治疗与其他治疗手段并不矛盾。无论化疗、靶向治疗还是免疫治疗，理论上与抗血管生成治疗都有协同增效的作用，联合治疗是未来的趋势。安罗替尼已经获批NSCLC三线治疗，可以考虑尝试用于二线、一线的患者。当然与靶向药物联合用于一线治疗时，需要注意皮肤黏膜的副作用。我个人认为在维持治疗时可以考虑联合安罗替尼，联合用药的时候要注意剂量的调整，特殊人群如老年患者，如果不能耐受12mg Qd，可以减量至10mg Qd，甚至是8mg Qd。当然这还需要更多临床实践的探索。