自20世纪80年代以来，研究者一直致力于时辰疗法(chronotherapy)研究。所谓时辰化疗，是指根据人体的自然节律和周期来定时给予化疗药物治疗的给药方法。2017年，诺贝尔生理学或医学奖授予了美国遗传学家杰弗里·霍尔(Jeffrey C. Hall)、迈克尔·罗斯巴什(Michael Rosbash)以及迈克尔·杨(Michael W. Young)，以表彰他们在研究昼夜节律分子机制方面的杰出贡献，这也使得时辰疗法再次进入研究者视野。这种控制昼夜节律分子机制的发现使得时辰疗法成为研究昼夜节律-癌症联系治疗意义的学者们最关心的话题。

昼夜节律，也被称为睡眠/觉醒周期，作为一个内部时钟，可以导致大脑和所有生物周期在警觉和困倦之间循环。昼夜节律包括影响这些间隔的各种因素，包括饮食习惯、体温、睡眠持续时间以及黑暗和光照等外部因素。时辰疗法是指根据人体的昼夜节律来定时给与化疗药物的治疗方法，主要是为了使癌症药物的施用时间与患者的自然昼夜节律同步，目的是减轻副作用并使得药物有效性最大化。在给药期间，健康细胞最不容易受这些药物毒性影响，而癌细胞却最容易受药物影响。

由华盛顿州西雅图Fred Hutchinson癌症研究中心Davis、Mirick和Stevens进行的一项研究发现，夜间暴露于光照可以增加乳腺癌的发病风险。研究者观察了813名从事夜班工作的女性在确诊乳腺癌前10年的睡眠习惯，研究结果显示，相比于对照组，在确诊前10年内从事夜班工作的女性罹患乳腺癌的几率增加了60％。而夜班工作小时数与乳腺癌发生风险高低之间也存在直接关联。该研究结论提示，在夜间褪黑素水平达到峰值时避免睡眠可能会是一种致癌因素。

频繁的时差转换是与昼夜节律中断有关的另一种可疑致癌物质。由德克萨斯州休斯顿贝勒医学院的Kettner及其同事进行的一项研究表明，有时差的老鼠更容易发生卵巢肿瘤、B细胞淋巴瘤、胰腺肿瘤、肝细胞癌以及其他癌症。该研究观察到，慢性昼夜节律破坏可以导致癌症、肿瘤生长和基因组不稳定性的发生风险增加。由于小鼠的昼夜节律与人类不同，时差对人类癌症发生风险的影响仍需要进一步研究证实。但是，仍然有专家学者提出，与时差相关的重复性昼夜节律破坏会导致神经内分泌功能障碍和机体代谢率减低，最终导致癌症的发生风险增加。

尽管去年诺贝尔生理学或医学奖公布后，专家学者对时辰疗法的兴趣日益增加，但目前美国仅有一项关于时辰疗法的研究正在进行中。该临床试验是一项评估替莫唑胺(Temozolomide)时辰疗法对高级别胶质瘤的随机可行性研究，并由密苏里州圣路易斯的华盛顿大学的Jian Campian及其同事进行，预计将于2020年完成。之所以选择替莫唑胺作为临床试验所用的时辰化疗药物，主要是因为它与DNA损伤有关。通过使用替莫唑胺时辰疗法，研究者希望了解替莫唑胺的给药时间是否会影响其毒性或有效性。研究中共纳入了30名受试者，所有受试者会在上午8点或晚上8点服用替莫唑胺。Campian教授提到，虽然现在确定研究结论还为时尚早，但截至目前为止，晚上8点服用替莫唑胺可以降低替莫唑胺的药物副作用。

尽管Campian等人的研究已经观察到，对于大多数患者而言，晚上8点给药似乎是最佳给药时间。然而，药物给药的最有效时间并不是一成不变的，它因患者的个体昼夜节律特异性而有所差异。举例来说，如果一个人昼夜节律被称为个人时间表，从最基本的角度来看，也就是所谓的上白班和夜班的人群。每个人都会有单独的警觉和困倦间隔，这与不同个体内部分子活动有关。因此，即使对于大多数患者来说某个时间更好，时辰疗法也必须针对每个特定患者进行个体化。解码个人时间表可以帮助患者发现睡觉的最佳时间，以获得最佳的睡眠时间。或者说在最佳时间的前提下，服用抗肿瘤药物可以使其获得最佳疗效的同时，最大程度降低毒性。

不仅仅是人类会存在最佳给药时间，药物本身也会存在特定的最佳起效时间。由于每种化疗药物都有其个体化杀伤肿瘤细胞的方式，所以每种药物都有一个时间窗口，在这个窗口期它疗效最佳。例如，氟尿嘧啶作为一种用于多种癌症治疗的化学药物，被认为是在夜间效果最佳。而奥沙利铂是一种最常用于治疗晚期结直肠癌的药物，被认为是在下午疗效最佳。Francis Lévi博士是英国Warwick大学的一名时辰疗法研究员，他研究了这些药物在转移性结直肠癌中的作用，并观察到时辰疗法可以显著降低药物毒性。

虽然时辰疗法的话题逐渐变得越来越受欢迎，但在研究时辰疗法方面存在许多障碍，这些问题一直是阻碍临床研究前行的绊脚石。一个主要因素是肿瘤样本的侵袭性特性，以及所涉及的费用和时间。出于这个原因，许多研究者正在研究生物标志物而不是肿瘤样本来探究时辰疗法的影响。例如，手腕活动记录仪、皮肤温度以及血液和唾液样本已被确定为识别患者身体是处于警报或休息状态的相对有效方法。然而，研究个体化时辰疗法需要更准确和更全面的生物标志物。

为了避免使时辰疗法陷入对日常实施不太可行的障碍，研究者探究了操纵昼夜节律的方法，使时辰疗法对于患者使用更加实用。这可能会涉及环境照明、逐渐改变睡眠时间表、服用褪黑激素补充剂或改变饮食和运动习惯。

除了改变患者的昼夜节律外，还可以操纵肿瘤本身的生物钟。加拿大学者Kiessling及其同事发现，用类固醇注射肿瘤组织可以恢复癌细胞的时钟功能，从而抑制肿瘤的生长。而注射糖皮质激素地塞米松可以恢复B16黑色素瘤细胞中的时钟基因表达，最终导致肿瘤大小在一周内缩小33％。类固醇注射可以抑制肿瘤细胞增殖，这些结果都表明患者可以在不改变其日常安排的情况下从时辰疗法中获益。

虽然时辰疗法主要与癌症治疗相关，但其在其他医学领域中的使用也是有益的。西班牙学者Hermida及其同事研究发现，时辰疗法对治疗高血压也是行之有效的。Hermida使用腕部活动记录仪作为生物标志物来识别患者的昼夜节律，同时对血压进行48小时监测。在睡眠前给予抗高血压药物治疗的患者在3个月后，有37％患者血压得到控制，而在早晨接受抗高血压药物治疗的125名患者中仅有1名患者血压得到控制。时辰疗法也可用于双相情感障碍等精神疾病，加州大学的Wu教授及其同事发现，在患者的昼夜节律中以三个特定的间隔服用抗抑郁药可以使患者显著获益，以实现对药物的持续反应。这些研究有助于发掘时辰疗法的广泛适用性及其在各种药物疗法中的潜力。

目前而言，相对较少的时辰疗法临床试验一直是限制该领域进步的主要障碍。作为时辰疗法的倡导者，来自宾夕法尼亚州Wistar研究所的癌症研究员Chi Van Dang博士希望，最近对昼夜节律的研究将会推动时辰疗法成为一个广泛研究的领域，而这需要大量的对照试验来证明其疗效。在去年9月国立卫生研究院国家癌症研究所的主题演讲中，Dang呼吁肿瘤学家鼓励时辰疗法的研究和实施：“我认为证据表明，肿瘤患者是可以从时辰疗法中获益的，我们不能忽视它。我们只需要更加聪明地应对挑战。”