侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）中以弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和伯基特淋巴瘤（BL）为主，不同年龄段NHL发生率和亚型分布变化很大。DLBCL占所有NHLs的35%-40%，儿童少见，BL是儿童常见NHL，在成人NHL中不足5%。

DLBCL生物学在大龄成人中研究较多，该病多发于60岁以上人群，老龄患者多见。该病具有多种临床和形态学改变，基因表达分析技术显示了其异质性。多数病例按照细胞起源分为生发中心B细胞型（GCB）和活化B细胞型（ABC），二者发生机制完全不同。

ABC特征是NF-kB途径结构性活化，已鉴定一系列活化NF-kB途径的突变和途径，通过BCR导致淋巴瘤发生。大约20%的ABC DLBCL具有编码BCR亚单位CD79a或CD79b的基因突变，40%具有MYD88功能获得性突变，其中30%为L265P MYD88突变，CARD11活化突变10%。30%的GCB亚型突变累及BCL2，10%累及cMYC。

随着DLBCL患者年龄增加，ABC病例比例相对增加，小于30岁患者很少发生ABC亚型。在FAB国际研究中，75%为GCB亚型，高比例发生MYC重排，易位累及BCL2少见。大型回顾性研究显示，小于18岁的ABC DLBCL发生率很低，组织学上分为非分子型伯基特淋巴瘤（Non-mBL）或是中间型，大约80%为GCB起源，MYC和BCL2易位发生率分别为8%和0%。

原发纵隔B细胞淋巴瘤（PMBCL）几乎只发生于AYA，占所有DLBCL的10%，因此需高度警惕。现WHO分类认为，PMBCL是不同的临床病理类型，与经典霍奇金淋巴瘤（cHL）有更多相似处，微环境对肿瘤发生很重要，具有不同肿瘤活化机制。纵隔B细胞淋巴瘤是PMBCL、结节硬化型霍奇金淋巴瘤（NSHL）和纵隔灰区淋巴瘤的集合，后者同时具有PMBCL和NSHL组织学特征。

JAK-STAT和NF-kB途径在疾病发生中很关键，且因免疫豁免能逃避免疫损害。PDL2和PDL1位于9p染色体，超过50%的PMBCL有扩增表现，强调微环境对发病的重要性。上述遗传学改变与表型特征相关，提示上述淋巴瘤类型的分子相关性可能衍生于同一细胞起源（胸腺B细胞）。儿科和成人PMBCL的生物学差别尚不清楚，值得进一步研究。

伯基特淋巴瘤（BL）携带MYC易位，典型发生于8q24，导致MYC基因异常调节。超过80%病例的易位配对为14染色体的免疫球蛋白重链基因（IgH），亦可累及2和22染色体的κ和λ轻链。近期发现非流行性BL的MYC外新突变，70%为TCF3或其负向调节子ID3突变，38%携带CCND3突变，该基因由TCF3活化，编码细胞周期蛋白D3。

有研究尝试探讨儿科和成人BL的分子差别，结果差异很大。一项研究中评估了24例BL的遗传学异常（11例成人，13例儿童），研究主要关注TP53、CDKN2A、ID3、TCF3和CCND330拷贝数变化、拷贝数平衡的杂合性缺失（CN-LOH）和突变，年轻患者有更多的13q扩增、7q+和5qCN-LOH，成人仅发现17p异常和18qCN-LOH，ID3突变见于所有成人患者，儿童患者仅42%。其他研究也证实了与年龄相关的基因组异常。

另一项研究探讨了儿童和成人高级别BL染色体异常对预后的影响，染色体22q和13q异常与儿童患者预后不良相关，17杂色体异常与成人不良风险相关。虽然现有研究揭示了部分成人和儿童BL的差别，但仍需要开展更多的相关研究。

儿童和成人的BL、DLBCL治疗模式不同，儿童DLBCL和BL的治疗相似，除PMBCL外结果均很好，成人则不同。儿童侵袭性B细胞淋巴瘤早期治疗策略是采用短期、剂量强度、多药方案，现代治疗则以LMB-96和BFM-95研究中的方案为基础，更强调CNS治疗，包括高剂量甲氨喋呤，早期和进展期疾病的无事件生存（EFS）和总生存超过90%和80%。COG的III期研究中，利妥昔单抗联合LMB-96化疗治疗高级别成熟B细胞淋巴瘤（包括BL和DLBCL），首次间期分析证实加用利妥昔单抗有明显生存优势。

AYA年轻成人DLBCL治疗，尚无前瞻性研究（原发纵隔B细胞淋巴瘤除外），现有成人DLBCL研究中，均以60岁作为年轻与老年分界线。这些研究中，CHOP是标准治疗基础，加入利妥昔单抗能明显改善所有成人患者生存。也有研究曾采用强化CHOP或加用依托泊苷以改善疗效，仅R-ACVBP（利妥昔单抗、阿霉素、环磷酰胺、长春地辛、博来霉素和强的松）结果有改善，有趣的是该研究中患者均小于60岁，这提示强化治疗对更年轻患者有一定作用。成人DLBCL治疗方案中，甲氨喋呤并非标准，早期研究显示含甲氨喋呤方案不优于CHOP，且毒性更大。

多项研究在R-CHOP基础上联用其他靶向药物改善预后不良患者结果，但存在的问题是，采用何种靶向治疗、以哪些DLBCL为主、标准是基于临床特征、分子特征或二者联合？60岁已不适合作为年龄界值，应评估AYA人群结果是否与其他成人一致，尤其是评估非R-CHOP方案在该组患者中是否更优。

与儿科患者不同，成人BL和DLBCL治疗方法并不相同，成人BL治疗为多药交替化疗，持时短，方案中均包括甲氨喋呤，CODOX-M/IVAC+利妥昔单抗或HyperCVAD+利妥昔单抗最常用，CR率高，但毒性大。一项大型德国前瞻性研究纳入363例伯基特淋巴瘤/白血病，6个周期5天的高剂量甲氨喋呤、阿糖胞苷、环磷酰胺、依托泊苷、异环磷酰胺、糖皮质激素及三次鞘内治疗后评估，总的5年生存率80%，青少年、成人和老年患者分别为90%、84%和62%。另一项研究证实，加入利妥昔单抗有额外获益，3年EFS改善，但同时也存在年龄增加结果更差的表现。

总之，现有BL治疗对年轻患者非常有效，成人患者毒性是个关键问题，特别是老年和免疫功能受抑人群，但这一问题在儿科患者中不存在。尝试多种方法减轻治疗强度同时保证高的治愈率和较少毒性，但在成人患者中并不理想。一项单中心研究采用DA-EPOCH-R治疗，结果很好，毒性相对较低，最近亦有研究证实了这一结论。目前，欧洲正在开展研究比较DA-EPOCH-R和R-CODOXM/IVAC方案。

儿科其他侵袭性成熟B细胞NHLs经LMB为基础的治疗后结果很好，但PMBCL则不同，该类型疾病的最优治疗方案仍有争议。LMB-96研究中，PMBCL的5年EFS为66%，明显差于DLBCL的85%，也差于成人PMBCL经DA-EPOCH-R治疗后的结果。为改善该组疾病结果，对小于18岁PMBCL患者进行DA-EPOCH-R治疗研究，早期分析显示EFS和OS分别为72%和82%，近期研究显示真实世界中儿科患者该方案治疗的EFS和OS分别为81%和91%。

目前认为PMBCL是不同临床病理类型，诊断中位年龄30岁，不同于其它DLBCLs。早期成人PMBCL研究显示，剂量强度是很重要的治愈因素。R-CHOP对早期疾病很有效，但进展期疾病结果很差。治愈性治疗的最大障碍是如何克服经验性应用纵隔放疗，因为AYA人群特别易发生严重的迟发副反应。DA-EPOCH-R的单臂研究中未采用放疗，结果显示治愈率很高，致此类似治疗广泛采用。

目前面临的问题是，应把哪个年龄作为儿科和成人患者的界值以便接受各自治愈性治疗？年轻成人DLBCL是否获益于含甲氨喋呤或更强的治疗方案，如何鉴别？儿科BL和DLBCL在不使用含甲氨喋呤方案时是否会影响治愈效果、是否会减少长期毒性？儿科PMBCL是否具有不同的生物学特征可解释其更差的结果，是否应与其它AYA PMBCL采用不同的治疗？药物代谢动力学和器官的特殊生理学是否具有异质性以及对侵袭性淋巴瘤治愈性的影响？不同治疗长期毒性的不同以及哪种治疗心脏长期毒性较小？是持续输注还是单次静脉注射能减少心脏毒性？这些问题在AYA患者中需要解决以便优化治疗。此外，AYA患者还有一些非淋巴瘤特异性的问题需要考虑，包如心理、情绪、生育和经济问题等。

理解侵袭性B细胞AYA淋巴瘤的生物学对改善治疗至关重要。目前多数研究评估的预后因素均在成人患者中进行，因此很有必要研究儿科和AYA人群的预后因素。现有的分子研究结果为发展新的治疗奠定了基础，尤其是PMBCL，该亚型具有异常调节的受体信号、可靶向的表面标志以及潜在可用的PDL轴。

PMBCL与复发HL在生物学和临床上很相似。最近研究证实，复发难治PMBCL成人患者采用免疫检查点抑制剂治疗取得很好的治疗反应，提示这类药物对儿科/AYA患者一线治疗可能也有很好疗效。JAK/STAT途径抑制剂也值得考虑。近期抗CD19 CAR-T治疗DLBCL取得很好成绩，早期研究显示对复发难治PMBCL的疗效尤其好。

抗CD19 CAR-T是很值得探讨的BL治疗手段，其它CAR-T细胞靶点也非常有前景。BL的基因组研究结果如TCF3、ID3和CCND3均为进一步研究PI3激酶抑制剂和CDK6抑制剂提供了合理性基础。目前BL治疗存在的挑战，特别是西方儿童治疗的挑战，主要在于现有标准治疗结果非常好，但在此基础上更进一步的空间非常有限。

为了推动AYA侵袭性B细胞淋巴瘤的发展，成人与儿科血液学专家需要更好的合作，需要重新评估沿用的治疗方案和模式。最重要的是，需要鉴别AYA患者中预后较差的BL、DLBCL和PMBCL，并研究其生物学、临床、流病学以及社会根源。历来的临床研究中AYA患者比例很低，这可能也是AYA癌症特异性生存未明显改善的原因。因此，需要开展更多的研究关注AYA BL、DLBCL和PMBCL，以改善AYA患者的治愈率。

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