Abstract 7503: 在晚期霍奇金淋巴瘤患者中对比PET指导下的强度降阶治疗策略和传统治疗策略的优劣：一项III期随机对照研究（AHL2011 LYSA）的最终分析结果

背景：和ABVD方案相比，BEACOPP强化方案（BEA）延长了晚期霍奇金淋巴瘤（HL）患者的无进展生存期（PFS），但未能延长总生存期（OS），且具有更高的血液学毒性、继发性白血病和不育的风险。在2周期的BEA治疗后进行PET检查（PET2）可有效筛选出适合接受降阶梯治疗而不影响疾病控制的人群。

方法： AHL2011 LYSA研究为一项III期临床试验，研究对象为16～60岁的III-IV期和高风险IIB期HL患者，随机分配到PET指导治疗组（B组）与标准治疗组（A组）。在PET指导治疗组中，患者接受BEA方案治疗2周期后，根据PET的Deauville评价标准，PET2阴性者给予4周期ABVD方案化疗，而PET2阳性者继续行BEA化疗4周期；在标准治疗组中，所有患者均接受了6周期BEA方案治疗。PFS是PET指导组与标准治疗组比较非劣效性假设的主要终点。

结果：该研究共纳入823例患者，其中A组413例，B组410例。双方基线特征均衡。A组（12％）和B组（13％）的PET2阳性率相似。根据PET2结果，PET指导组中346名（84％）患者接受了4周期ABVD化疗，51例（12％）接受了4周期BEA化疗。在毒副反应方面，与接受2周期BEA 序贯4周期ABVD患者相比，接受6周期BEA治疗的患者的治疗相关毒性更重，3级以上AE更为常见，包括贫血、白细胞减少、血小板减少、败血症和SAE。历经中位随访50个月后，B组和A组的5年PFS相似（（86.2％ vs. 85.7％, p = 0.68）；与PET2阴性组相比，PET2阳性患者的5年PFS更低（70.7％ vs. 88.9％, p <0.0001）。AB两组患者的OS大致相当。

结论：BEA 2周期后行PET检查可有效指导后续治疗。同时，在PET2阴性患者中降阶改用ABVD方案可减少相关毒性并保证疾病控制的策略也得到了进一步支持。 

点评：

一、中期PET再度斩旗立威

PET/CT检查作为一种将影像和代谢融合的检测技术，在临床实践中广泛应用已超过10年，成为恶性淋巴瘤特别是霍奇金淋巴瘤（HL）的革命性检测手段。在HL中，既往研究证实中期PET评估对预测患者预后具有重要价值，在接受ABVD初始治疗的晚期患者中其预后效力甚至超越了IPS评分。在HD18研究中，PET2阳性患者的5年PFS和5年OS均显著低于PET2阴性患者。PET2评估的预后价值在AHL2011 LYSA研究中再度斩旗立威，研究证实PET2阳性患者的5年PFS仅为70.7％，显著低于PET2阴性组患者（88.9％）。不仅如此，该研究还发现同样是PET2阴性，PET4阳性者比PET4阴性者的5年PFS更低（46.5% vs. 76.4%）。中期PET评估已经成为霍奇金淋巴瘤诊治评估的一项金标准，强烈推荐在经济条件和医疗条件许可的情况下开展。

二、“重拳猛击降阶梯”还是“谋定后动待时机”

晚期HL是少数能够治愈的晚期恶性肿瘤之一，德国霍奇金淋巴瘤研究组织（GHSG）通过开展一系列研究，确立了BEACOPP强化方案（BEA）在晚期HL中的地位。相比ABVD方案，BEA方案在晚期HL患者的疾病控制方面优势明显，显著延长了患者的PFS；但BEA具有更重的血液学毒性、更高的第二肿瘤发生率和不孕不育率，且并不延长OS。ABVD方案和BEA方案均为目前指南推荐的晚期HL的一线方案。有鉴于此，越来越多的国际淋巴瘤组织开展相关研究，期望通过PET2指导筛选出不同危险分层的患者，在BEA和ABVD方案中进行强度调整，平衡晚期HL的治疗疗效和毒性。PET2指导下的个体化治疗策略大致可分成两种：一种是以RATHL研究为代表的“谋定后动待时机”策略，即先行ABVD治疗2程后，PET2阳性者改行高强度化疗（如BEA）；另一种是以HD18研究和AHL2011 LYSA研究为代表的“重拳猛击降阶梯”策略，先行BEA方案化疗2程，PET2阴性者进行降阶梯治疗。两种策略孰优孰劣？单纯从数据上看，“重拳猛击降阶梯”可能更有优势。RATHL研究中，PET2阴性组接受总计6程ABVD后3年OS和 HD18研究中PET2阴性组大致相当（97.2% vs. 97.3%）；但RATHL研究中PET2阳性组的3年OS显著低于HD18研究中PET2阳性组（87.8% vs. 97.1%）。另一方面，RATHL研究中PET2阴性组3年PFS为85.7%，而在HD18研究中PET2阴性组的3年PFS为93.5%，这就意味着BEA后的PET2阴性预测值高于ABVD，换句话说相当部分ABVD后PET2阴性患者具有较高的复发风险，存在治疗不足的情况。AHL2011 LYSA研究的降阶梯策略不同于HD18研究，在PET2阴性患者中序贯更加温和的ABVD方案化疗，进一步减少了治疗相关的血液学毒性和第二肿瘤发生率，并取得了86.2%的5年PFS。从现实的临床实践来看，ABVD方案更加温和，中国人群的化疗耐受性更好，经济花费也比较小，输注操作相对便利；而BEA方案中部分药物中国大陆地区难以获取，整体毒性大（20%左右的粒缺发热和25%的患者需要血小板输注），经济花费较多，输注操作相对繁琐。同HD18研究相比，AHL2011 LYSA研究纳入了更多的高危患者（IPS≥3者达58%），PET2阴性者接受了更少的BEA方案化疗，这种策略更加合适中国的晚期HL患者。个人看法，对于高危的晚期HL，条件许可的情况下“重拳猛击降阶梯”策略（如AHL2011 LYSA研究）不失为一着妙棋；而对于低危的晚期HL，“谋定后动待时机”则是不错的选择。 

三、前路漫漫，道阻且长

AHL2011 LYSA研究依然存在值得进一步探讨的问题。我们可以看到，PET2阳性组的5年PFS仅为70.7％，显著低于HD18研究中PET阳性组的97.1%，个中原因需要进一步分析。另外，BEA方案2周期后，绝大多数患者PET2为阴性，但PET2阴性患者中ABVD组和BEA组的亚组分析数据未能获取。尽管如此，本研究仍然瑕不掩瑜，为中期PET指导治疗提供了重要的高级别循证证据。虽然晚期HL的治疗效果在晚期恶性肿瘤中实为翘楚，但有很多问题仍待探索。如何进一步提高中期PET的阴性预测值？PET4在指导治疗中的价值如何？如何寻找降阶治疗和升阶治疗的目标人群？PET2局部阳性的患者，加用放疗是否可以替代升阶治疗？正所谓“前路漫漫，道阻且长”！

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