1970-01-01
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Abstract 11521：地诺单抗新辅助治疗可切除骨巨细胞瘤：一项俄罗斯多中心研究
背景：骨巨细胞瘤 (GCT) 是一种相对少见的好发于中青年人的良性侵袭性溶骨性肿瘤。本研究是一项俄罗斯开展的非介入性观察性GCT治疗研究。研究设计为分析接受手术和/或地诺单抗治疗的流行病学数据和临床效果。
结果：自2016年8月至2017年10月，112例成年GCT患者入组。研究数据来自十个俄罗斯肿瘤中心。原始终点为进展时间。诊断为可切除或不可切除的成年人和骨成熟的青少年患者54例接受皮下注射地诺单抗120 mg 每4周，第8天和第15天追加120 mg 治疗。25例接受手术治疗，包括囊内刮除、边缘切除、广泛切除、整块切除。
结果：112例患者入组，71例可评价疗效。中位随访12.5月。51.8%的患者为女性，中位年龄35岁。最常见的发病部位为长骨的骨端 (63%)，44%的病例发生于股骨远端或胫骨近端。其他部位包括脊柱 (3.5%)、骨盆 (8%)、颅骨 (0.8%)和手部骨骼 (2.6%)。112例患者中有54例接受地诺单抗治疗，16例可切除GCT接受疗效评价和手术治疗（囊内刮除或边缘切除），16例中的6例 (37.5%)有疾病进展；进展时间为术后6月（平均接受11次地诺单抗注射治疗）。71例患者中有25例仅接受手术治疗，其中有4例（16%）接受囊内刮除或边缘切除，这4例中有2例(50%) 有疾病进展，进展时间为术后7月。
结论：本研究中，可切除GCT接受新辅助地诺单抗治疗和手术治疗后的疾病进展率为37.5%，而只接受手术治疗的疾病进展率为50%。本研究证实地诺单抗新辅助治疗对于可切除GCT是可行的治疗方案，可以避免损毁性手术，并降低术后复发风险。今后有待进一步的研究评价。
点评：
近年来地诺单抗在骨巨细胞瘤治疗中的应用愈发成为骨巨细胞瘤的研究热点。该研究为一项应用地诺单抗新辅助治疗的多中心临床研究，共112例入组，发病部位以四肢骨为主，同时包含脊柱、骨盆等全身其他部位。入组病例同时包括地诺单抗新辅助治疗+手术组和单纯手术组，对两组病例的临床效果进行了随访和比较。该研究报道的特点是样本量较大，得出有意义的临床随访结果，展现了地诺单抗+手术的综合治疗模式的良好的应用前景，但同时也存在一些问题值得关注和担忧。
一、如何评价地诺单抗治疗骨巨细胞瘤的疗效
地诺单抗主要用于不可切除GCT或可切除GCT的术前辅助治疗，既往研究报道多骨巨细胞瘤的疗效评价主要集中于临床表现、影像学和组织学反应，而ASCO报道的该项最新研究中，同时包含了患者手术和手术后的长期随访结果，聚焦于患者接受治疗后的肿瘤学效果，因此具有更重要的临床意义。
既往研究报道的患者临床获益包括疼痛缓解、活动改善和日常功能提高等。影像学反应包括皮质和软骨下骨增厚，边缘硬化，新生骨形成和病理骨折愈合等反面。组织学反应主要包括巨细胞数量和RANK/RANKL染色减少等。Huang等［1］报道的基础研究显示，地诺单抗通过阻断RANKL-RANK通路，可能抑制破骨细胞样肿瘤细胞的形成，进而抑制骨破坏，具有潜在的治疗效果。Thomas 等［2］完成的2期临床试验，将地诺单抗用于18岁以上的复发或不可切除的骨巨细胞瘤治疗，用药25周评估，35例中有86%的病例达到有效反应标准，同时有临床获益，包括疼痛缓解和功能改善。从临床上证实地诺单抗可以通过与RANKL结合来阻断其与RANK结合，抑制破骨细胞形成及其接到的溶骨破坏，成为骨巨细胞瘤的靶向治疗药物。Isabella等［3］的研究报道显示，骨巨细胞瘤患者接受6个月的地诺单抗治疗后，病理学检查显示肿瘤巨细胞全部消失，间质细胞仍然存在，与未接受治疗的病例相比，细胞增殖速度减慢50%，治疗后RANKL的表达几乎完全消失。而且治疗后的影像学检查显示骨皮质有明显增厚，可以通过刮除而非切除手术进行治疗。
二、复发性/难治性骨巨细胞瘤的新曙光
在复发性或难治性骨巨细胞瘤的治疗中，近年不断有临床研究显示地诺单抗取得的疗效。研究［4］显示，通过地诺单抗的新辅助治疗，可以显著缩小肿瘤包块，甚至将不可切除的病灶转化为可切除病灶，为患者提供手术治愈的机会。
一项包括222例患者的大型2期临床试验［5］显示，经过中位时间19.5个月的地诺单抗治疗，原计划行关节置换的患者中的96%保留了关节，原计划行关节融合的患者中有86%保留了关节。截止最终随访，已经接受手术的116例的术后复发率为15%。对于可切除的骨巨细胞瘤，术前应用地诺单抗治疗可以降低手术的级别和创伤程度，让患者临床获益。另一项2期临床试验［6］也获得了良好的影像学和组织学结果，37例复发或不可切除的骨巨细胞瘤病例，每28天接受一次地诺单抗120mg 皮下注射治疗，在第8和15天接受补充治疗，以巨细胞减少90%为有效评价指标。其中20例获得组织学评价，结果全部20例肿瘤的巨细胞均减少90%以上，同时可见肿瘤间质细胞减少，65%的病例出现纤维-骨密度组织增加或新生骨形成，替代了RANKL阳性的间质细胞。根据这一系列研究的阳性结果，并结合这项ASCO报道的最新研究结果，接受新辅助地诺单抗治疗的患者术后进展率低于单纯手术的患者，对于复发或难治性骨巨细胞瘤，治疗模式正逐步向药物+手术的综合治疗方向转变。
三、如何掌握地诺单抗用药的时间和手术时机
尽管地诺单抗+手术的综合治疗体现了良好的疗效和应用前景，但ASCO报道的该项研究中，患者平均接受11次地诺单抗注射治疗，即术前平均接受约9个月的地诺单抗治疗。结合既往其他研究报道，术前应用地诺单抗治疗的疗程差异极大。因此，有如下问题仍需要进一步的研究来解释和确认：是否存在术前应用地诺单抗治疗的合理时间段？药物治疗多久后最有利有手术治疗？能否制定个体化治疗的最佳方案？
Traub等[7]一项前瞻性非随机临床试验，患者术前接受6至11月的迪诺单抗治疗，所有患者接受刮除手术。局部复发率为17%，作者认为新生的肿瘤内成骨和增厚的骨皮质影响术者对肿瘤边界的判断，反而增加了刮除手术的困难。肿瘤细胞可能仍旧存在于增厚的骨皮质和软骨下骨中，如果不能通过手术彻底去除，会增加术后复发风险。其他研究[8-9]也有类似的发现，药物治疗后的新生骨中存在肿瘤细胞，而去除这些硬化的组织增加了手术的困难和复发的风险。应用地诺单抗的治疗时间越长，这些肿瘤内新生骨和边缘的硬化就愈加明显，使得刮除手术的难度大为增加，特别是位于骶骨等解剖结构较复发部位的肿瘤。因此，今后仍需要开展相关研究评估最佳用药时间和手术时机，为术前用药制定合理的个体化方案。
四、长期接受地诺单抗用药的安全性
ASCO报道的该项研究中，54例患者中仅有16例接受了手术治疗，对于其他仍不能接受手术继续用药的患者，我们较为关注如下问题：不能手术治疗的患者能否安全的长期接受地诺单抗治疗？长期治疗的利与弊？能否停药以及停药后的反跳如何处理？
Matcuk等［10］报道1例年轻女性的桡骨远端骨巨细胞瘤，用药治疗超过2年，获得良好效果，但是停药2个月内，肿瘤迅速复发，溶骨破坏进展和软组织包块增大明显，尽管继续用药治疗，但不能控制肿瘤进展，最终不得不行前臂截肢。这提示地诺单抗停药后可能会出现肿瘤进展，应该在反跳出现之前进行手术治疗。可能的原因是由于地诺单抗与RANKL结合，导致破骨样巨细胞过度表达RANK和间质细胞过度表达RANKL，一旦停药，巨细胞会过度活化，引起肿瘤快速生长和更严重的骨破坏。或者肿瘤对地诺单抗出现了抗药性。
有研究报道［11-12］显示骨巨细胞瘤的复发和迅速进展可见于怀孕的患者，提示可能与肿瘤对激素反应相关。另外，停药后可能会出现高钙血症的不良反应。有相关病例报道［13-14］显示，儿童患者停药后，出现了较为罕见的高钙血症。但是成人患者应用地诺单抗停药后，经过长期随访的临床试验显示，并未出现高钙血症的不良反应［15］。
地诺单抗治疗GCT后的肿瘤恶变问题也在逐渐引起的研究者的更多关注，检索现有相关文献，可见已有9例报道GCT患者接受地诺单抗治疗后发生肿瘤恶变[2, 5, 15-17]，因此长期药物治疗的安全性问题值得关注。
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