虽然不适合移植的R/R-cHL患者的治疗面临极大挑战，但近年来随着CD30单抗Brentuximab vedotin、PD-1单抗Nivolumab/Pembrolizumab以及其他新药的出现，R/R-cHL的治疗状况已明显改善。该综述分别总结了CD30单抗Brentuximab vedotin、免疫检查点抑制剂（checkpoint inhibitors）、mTOR抑制剂依维莫司（Everolimus）、免疫调节剂（IMiDs）来那度胺、传统化疗、细胞治疗（CAR-T）等在R/R-cHL中的治疗进展。

CD30单抗Brentuximab vedotin（BV）在R/R-cHL中的应用进展较为明显。2011年，BV被美国FDA批准用于治疗ASCT后复发或既往接受2次以上治疗的R/R-cHL。接下来，先以1例病案来展示Brentuximab vedotin在R/R-cHL中的治疗价值。

「病案简介」

患者女，20岁，确诊为III期cHL，既往接受过6个周期ABVD方案（阿霉素/博来霉素/长春花碱/达卡巴嗪）+颈部及纵隔淋巴结的放射治疗，达完全缓解（CR）。4年后，该患者的cHL于腹膜后淋巴结复发，遂给予3个周期ESHAP方案（依托泊苷/甲强龙/阿糖胞苷/顺铂）+ASCT治疗，再次达CR。ASCT治疗近4年后，cHL于腹部出现进展（PD），在给予5个周期临床试验（吉西他滨/长春瑞滨/脂质体阿霉素）治疗后疾病达到稳定（SD）状态，并给予来那度胺维持治疗20月直至出现症状进展。症状进展后，给予脊柱及后腹膜淋巴结的受累区放射治疗，再序贯给予5个月依维莫司（Everolimus）单药治疗，达部分缓解（PR）。但髂部淋巴结活检示cHL进展，于是给予16个周期Brentuximab vedotin（BV）治疗，患者达完全缓解（CR），BV治疗5年后患者仍维持CR状态。

如上文病案，Brentuximab vedotin（BV）在R/R-cHL的治疗中具有显著疗效。一项II期临床研究纳入102例R/R-cHL患者，ASCT失败后给予BV 1.8mg/m²，每3周1次单药治疗。结果显示：①R/R-cHL患者的总体反应率（ORR）达75%，完全缓解率（CR）达33%；②对于存在治疗反应的R/R-cHL患者，其反应持续时间（DOR）达6.7月，对于达CR的R/R-cHL患者，其DOR达20.5月（见图1）；③所有患者的5年生存率（OS）及无进展生存率（PFS）分别达41%和22%，对于达CR的R/R-cHL患者，其5年OS及PFS分别达64%和52%。

图1  BV单药治疗R/R-cHL疗效情况

在采用BV单药治疗R/R-cHL患者时，达完全缓解（CR）的患者通常具有年轻、结外累及频繁、BV治疗出现疗效更快等特点。其研究数据进一步表明，少部分R/R-cHL患者可通过BV单药达到治愈。此外，对于BV治疗有效但复发的R/R-cHL，再次给予BV治疗，仍有高达60%的有效率，并且其中30%达完全缓解（CR）。

在BV单药治疗的安全性方面，耐受性良好，最常见的3-4级不良事件（AEs）为中性粒细胞减少、外周感觉神经元病、乏力及腹泻。对于出现外周感觉神经元病的患者，可将BV剂量降低至1.2mg/m²或0.9mg/m²，从而减轻其毒性反应。

Brentuximab vedotin（BV）联合其他药物治疗R/R-cHL是目前研究热点。一项临床研究纳入55例R/R-cHL患者，采用BV+苯达莫司汀进行治疗，结果显示，患者ORR达93%，其中CR达74%，1年无进展生存率（PFS）达80%。在另外一项临床研究中，分别采用BV+苯达莫司汀（11例）或BV+达卡巴嗪（22例）治疗R/R-cHL患者，结果显示，两组患者的ORR均为100%。

值得注意的是，BV+细胞毒化疗方案可使R/R-cHL达到极高缓解率，但由于其毒性反应严重，故不推荐作为不适合移植R/R-cHL的治疗。

cHL恶性细胞以9p24.1位点变异为特征，进而导致PD-1配体过表达以及逃避免疫监视，这是cHL复发/难治的原因之一。PD-1/PD-L1抑制剂主要通过抑制PD-1水平发挥治疗cHL的作用。目前，PD-1/PD-L1抑制剂主要有Nivolumab及Pembrolizumab两种，近来均被FDA批准用于R/R-cHL治疗。Nivolumab的适应症为ASCT及BV治疗均失败的R/R-cHL患者，而Pembrolizumab的适应症则为既往接受3次以上治疗且均失败的R/R-cHL患者。

一项II期临床试验共纳入80例ASCT及BV治疗均失败的R/R-cHL患者，采用Nivolumab 3mg/kg，每2周1次。结果显示，ORR为66.3%，CR为9%，缓解持续时间（DOR）为7.8月（见图2）。将cHL患者进行亚组分析发现，当患者RS细胞的PD-L1/PD-L2水平越高，Nivolumab治疗的ORR及CR则越佳。

图2  Nivolumab治疗R/R-cHL情况

另一项多中心、单臂II期临床试验共纳入210例ASCT治疗后的R/R-cHL患者，并且对BV及挽救治疗反应不佳，遂采用Pembrolizumab 200mg，每3周1次治疗。结果显示，患者ORR为66.7%，缓解持续时间（DOR）为11.1月；原发难治性cHL患者的ORR及CR分别达79%，23%。

安全性方面，免疫检查点抑制剂的不良事件（AEs）发生机制与免疫激活相关。在Nivolumab的临床试验中，89%患者出现治疗相关AEs，其中54%为1-2级。最常见的AEs为乏力、注射相关反应、皮疹、发热/关节痛、瘙痒症/腹泻。3级AEs发生率为33%，4级AEs仅占4%，此外仅有3例（3.8%）患者因AEs而中断治疗。在Pembrolizumab的临床研究中，最常见的治疗相关AEs为发热、甲减、腹泻/乏力、头痛/皮疹等，其中3-4级AEs发生率仅4.4%，9例（4.3%）患者因AEs而中断治疗。上述结果显示，Nivolumab及Pembrolizumab治疗R/R-cHL的耐受性可，AEs多为轻度，具有可控性。

目前，相关研究正致力于探讨PD-1/PD-L1抑制剂联合Brentuximab vedotin（BV）应用于老年cHL患者一线治疗、ASCT前细胞减灭治疗以及R/R-cHL治疗。E4412研究采用Nivolumab联合BV治疗19例R/R-cHL患者，结果显示，ORR达89%，CR达50%。此外，Herrera教授等开展的一项研究中，应用Nivolumab联合BV方案对62例ASCT前的R/R-cHL患者治疗。结果显示，ORR达85%，CR达64%。

依维莫司（Everolimus）是口服型mTOR抑制剂，尽管尚未被FDA批准用于HL治疗，但临床研究显示，Everolimus对于R/R-cHL具有一定的疗效，且目前NCCN指南已将其列入cHL的可选治疗方案中。

一项纳入19例R/R-cHL患者的II期临床研究中，应用Everolimus 10mg qd口服治疗。结果显示，ORR为47%，1例患者达CR。另一项研究纳入57例R/R-cHL患者，同样应用Everolimus 10mg，qd 口服治疗，ORR为42%，5例患者达CR，中位PFS为9月。此外，Everolimus单药治疗的耐受性及安全性均良好。

目前，FDA尚未批准来那度胺用于HL治疗，但基于临床研究的结果，NCCN已将来那度胺单药列为R/R-cHL的治疗选择之一。

有两项临床研究涉及来那度胺在R/R-cHL中的治疗，其中一项纳入15例R/R-cHL患者的II期研究，采用来那度胺单药治疗，结果有2例达部分缓解（PR）。另一项纳入73例R/R-cHL患者的II期研究，其中A组（36例）患者接受来那度胺25mg/d，21或28天为一周期；B组（37例）患者则接受来那度胺25mg/d，持续治疗。结果显示，A组患者ORR为19.4% 6个月以上疾病稳定率（SD）为13.7%；B组患者ORR为29%。安全性方面，来那度胺单药治疗耐受性良好，3-4级中性粒细胞减少、血小板减少、贫血发生率分别为46%，26%和12%。

尽管BV/Nivolumab/Pembrolizumab等药物明显改善了R/R-cHL患者的疗效及预后，但大部分患者最终仍会复发，若无其他可行的临床试验，则此时需考虑以传统化疗进行再治疗。

在单药治疗方面，II期临床研究显示，苯达莫司汀治疗R/R-cHL的ORR达53%-58%，CR达25%-33%，但缓解持续时间（DOR）仅5个月。吉西他滨或长春瑞滨单药治疗R/R-cHL的ORR分别为39%及50%，DOR接近6个月。此外，一项研究纳入17例ASCT后复发的cHL患者，给予长春花碱4-6mg/m²，1-2周/次，直至疾病进展或不耐受。结果显示，ORR达59%，2例（11.8%）达CR，无事件生存期（EFS）为8.3个月。

在联合治疗方面，吉西他滨+长春瑞滨+脂质体阿霉素治疗R/R-cHL患者的ORR达70%，CR达19%，此方案对于既往接受过ASCT的R/R-cHL患者，中位EFS为8.5个月。

嵌合抗原受体T细胞治疗（CAR-T）在B细胞性急淋（B-ALL）及弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中显示出显著的疗效。在HL领域，CAR-T也处于积极研究阶段，已公布的CAR-T治疗I期临床研究结果显示， 抗CD30 CAR-T治疗R/R-cHL的PR达39%，中位PFS为6个月。目前另有3项抗CD30 CAR-T临床研究正在进行。此外，CD123也是cHL进行CAR-T治疗的潜在靶点之一。

对于EBV阳性的cHL患者而言，EBV特异性毒性T细胞治疗是可行的细胞治疗。一项相关研究纳入21例EBV阳性的R/R-cHL患者，给予EBV特异性毒性T细胞治疗，其中13例可获取疗效数据。结果显示，11例患者达CR。

AFM13是一类抗CD30和CD16A的双特异性、四价嵌合抗体，AFM13单药治疗R/R-cHL的ORR为11.5%。较之AFM13单药治疗，AFM13联合Pembrolizumab等药物是更为推荐的方案。此外，I期临床研究显示，吡咯并苯二氮卓类（PBD）及其化合物治疗HL的ORR为63.6%，CR为27.3%。BTK抑制剂Ibrutinib单药或联合Nivolumab治疗R/R-cHL也在研究探索中。

综上，不适合移植的R/R-cHL治疗存在多方面进展，其中以Brentuximab vedotin和PD-1抑制剂为代表药物的疗效最为显著。此外，依维莫司/来那度胺/传统化疗（吉西他滨及长春瑞滨等）/细胞治疗（CAR-T等）亦在R/R-cHL的治疗中显示出一定疗效及进展。