霍奇金淋巴瘤（HL）是生发中心B细胞恶性疾病，存在克隆性免疫球蛋白基因重排和体突变，与其他B细胞肿瘤不同，R-S细胞倾向于缺少B细胞抗原表达，但持续表达CD30。此外，HL的微环境中有多种免疫效应细胞浸润，肿瘤细胞较少。全世界每年新发70000病例，发病高峰20~24岁和75~79岁。

传统预测方法如IPS可将患者按临床特征分层，但随着现代治疗疗效提高，该评分已不能满足要求。研究显示，采用ABVD方案（表1）或类似方案治疗，评分最差的7%患者仍有62%5年时无进展，采用更强的BEACOPP方案（表1）治疗时，传统IPS评分完全失去预后作用。

其他用于预后评估的方法包括了免疫组化特征、细胞因素和化学因素水平以及基因表达情况，如ABVD和Stanford V治疗患者采用Scott的23基因模型能更好的区分不同患者的总生存（OS），但对无进展生存（PFS）无效；另有研究采用PET联合组织学标志进行预后评估，结果表明，间期PET是最有效的预测因素，联合肿瘤浸润细胞CD68和PD-1表达，R-S细胞STAT表达，可发现预后较差患者，高危和低危患者3年PFS分别为63%和95%。然而，上述二种评估方法均需进一步证实。

PET-CT的广泛使用允许对HL的侵犯程度和代谢特征作进一步分析，全部损害糖酵解（TLG）和代谢性肿瘤容积（MTV）参数对预后有很好提示作用，可能成为新的风险评估指标。大型研究显示，采用标准化摄取值2.5确定的疾病容积作为基线TLG是强的独立预测因素，如患者基线TLG增高，治疗失败或复发率是低基线患者的2倍，并且也与间期PET能否获得完全代谢缓解有关。另有研究小组发现，基线MTV对挽救性治疗具独立预后作用。然而，上述指标均需进一步证实。

表1 年轻患者的一线方案

自最初以烷化剂为基础的四药方案到ABVD方案，目前仍在尝试多种方案以改善治疗结果，但均未超越ABVD方案。需要指出的是，ABVD方案中剂量强度非常关键，无论中性粒细胞是否减少，均应尽力保证剂量。

21世纪初，GHSC的escBEACOPP方案（表1）确实能更好的疾病控制，但其劣势在于更多的长短期毒性。大量优化研究显示，8周期escBEACOPP与4周期escBEACOPP+4周期BEACOPP的PFS和OS相似， 6周期escBEACOPP的疾病控制较8周期escBEACOPP或8周期BEACOPP-14更佳，但矛盾的是，8周期escBEACOPP的OS改善。

一系列研究直接比较了ABVD方案和BEACOPP方案。Fondazione Italiana Linfomi比较了6周期ABVD与4周期escBEACOPP+2周期BEACOPP。5年时，BEACOPP的PFS更优，但OS无差别；10年后，二组结果无差别，OS相似。缺少生存优势的原因包括BEACOPP生存者继发肿瘤，ABVD复发患者更易从挽救治疗如化疗或自体ASCT中获益。

历史上采用相对较高剂量和扩大放射野放疗导致大量迟发毒性。随着放疗技术的进展，靶区的改善，减少了正常组织暴露，但并未削弱疾病控制。然而，目前 对是否有必要放疗仍存在质疑。

LY09研究采用ABVD和其他多药方案治疗进展期HL，较多部分缓解或大包块患者接受了放疗，5年无事件生存和OS分别改善了15%和5%；但根据分期和预后特征得出的HR并无显著差别。另一项EORTC研究显示，在完成化疗后如CT显示完全缓解（CR），使用巩固放疗无获益。GHSG HD15研究采用PET决定＜2.5cm的残留灶是否使用放疗，结果显示，完全代谢缓解患者即便不放疗，其PFS也与CT解剖学完全缓解患者的PFS相似，使得需要接受巩固放疗的患者由71%降至11%。来自RATHL的进一步研究显示，间期PET阴性不推荐巩固放疗，5年PFS不受影响，即便是大包块或残留的无摄取活性包块。

综合上述研究结果可以得出结论，即虽有基线预后特征分层，但所有进展期HL的化疗方法相同，因此很大部分患者实际是接受了过度治疗，鉴于此动态评估治疗反应指导后续治疗才是有前景的个体化治疗策略，对需要治疗的患者给予更多治疗，对不需要的患者减少治疗避免更多毒性暴露。

回顾性研究显示，患者接受2周期ABVD治疗后PET检查，完全代谢缓解者预后明显优于持续摄取阳性者，该方法优于传统解剖CT评估，也可取代基线预后因素，自此间期PET评估进入了预测结果工具中。标准化5分法评分大大改善了结果可重复性和可靠性，1-3分为阴性，4-5分（摄取超过正常肝脏）为阳性，对指导研究中阳性PET结果时提升治疗强度、早期代谢缓解时降低治疗强度很有帮助。

虽然，ABVD方案的耐受性优于escBEACOPP方案，但博来霉素的肺毒性仍很突出。在RATHL研究中，进展期HL在2周期ABVD后接受间期PET，阴性者随机继续4周期ABVD或AVD，阳性者接受6周期BEACOPP-14或4周期escBEACOPP，结果表明，省略博来霉素并不影响结果，但减少了肺毒性风险。间期PET阳性接受BEACOPP治疗患者的3年PFS 67.5%，明显优于早期报告中间期PET阳性后继续ABVD治疗的2和3年PFS（13%和28%）。在HD0801研究中，间期PET阳性时采用更强烈的含异环磷酰胺挽救方案联合ASCT，2年PFS为75%，接近PET阴性患者结果。

虽然上述结果很好，但2周期ABVD后PET阴性并非是完美的无进展预测因素。大约15%患者尽管早期代谢缓解，但仍会复发，原因部分可能与基线特征有关，如间期PET阴性的IV期患者的3年PFS只有80%，而II期患者却是90%。

PET评估亦受治疗影响。GHSG HD18研究发现，初始2周期escBEACOPP后PET阳性患者比例反较RATHL研究中接受ABVD治疗患者的比例略高，但PET阴性和阳性患者的结果并无差别，分别为93.8%和90.7%，优于HD15的PFS，提示对接受更强化疗的患者要进行更好的筛选。

上述数据支持联合方法优化治疗，包括基线风险（分期、IPS和基线PET参数）和间期PET结果。低风险患者初始低毒ABVD治疗，间期PET阴性能进一步提供预后信息，高危患者初始escBEACOPP治疗看起来能改善疾病控制，间期PET并无预后作用。为进一步验证，AHL2011研究初始采用2周期escBEACOPP治疗，PET阴性者降为4周期ABVD治疗，PET阳性者继续4周期escBEACOPP治疗，中期分析显示二组3年PFS相似。

按照治疗反应决定进一步治疗的方法将会随着检测技术进步而进一步改善，例如检测循环中肿瘤DNA（ctDNA），Bruscaggin研究证实ctDNA减低与进展风险有很好的相关性。

很多含抗体的治疗已显示良好治疗活性，有些可直接靶向肿瘤细胞（CD30单抗brentuximab vedotin[BV]），其他则靶向肿瘤微环境（如抗PD-1纳武单抗或派姆单抗）。BV是CD30单抗与微管损毁药物的藕合剂，与ABVD或AVD联合治疗新诊断HL，1期研究显示BV-ABVD存在肺毒性，省略博来霉素可使耐受性改善，BV-AVD 组5年无失败生存和OS率分别为92% 和100%。

3期ECHELON 1研究进一步验证上述结果，该研究中III-IV期HL患者接受ABVD和BV-AVD治疗6周期，2周期后间期PET，如间期PET评分5可转换治疗，治疗结束时PET评分≥3可进一步治疗。中位随访2年，BV-AVD和ABVD的PFS分别为82.1%和77.2%，ABVD组进展患者更多，二组OS无显著差别，BV-AVD组有更多外周神经病和发热性中性粒细胞减少，ABVD肺毒性略多。上述结果表明加入BV可能会改善初始治疗有效性，特别是高危疾病，但需要更长随访证实。

分子遗传学研究证实大部分HL携带PD-L1和PD-L2位点改变，特别是9p24.1扩增可见于进展期HL，增加肿瘤细胞PD-L1和PD-L2表达。PD-L1和PD-L2是抑制性T细胞受体PD-1的配体，生理上PD-L2可表达于多种细胞，但PD-L1仅表达于活化T细胞和抗原递呈细胞，主要功能是增加T细胞活化的阻力。损坏PD-L1/2-PD-1轴可重新活化肿瘤特异性T细胞，在HL中还可能破坏PD-L1阳性恶性B细胞与T细胞间的生长信号。

纳武单抗和派姆单抗最常用于损毁这一途径，纳武单抗治疗复发难治HL的ORR为90%，移植和BV后复发患者的ORR为66.3%，中位反应持续时间7.8个月。派姆单抗有相似的结果，ORR为69%，与其他药物联合治疗正在研究中。虽然纳武单抗和派姆单抗的治疗反应在大部分患者中并不持续，但也的确是一种新的治疗选择，尤其是间期PET阳性的患者。

1/3进展期HL患者超过60岁，目前尚无标准治疗，也缺少临床研究，总体疗效较差，治疗失败多，毒性多。最常使用的方案是ABVD、VEPEM 、PVAG、 ChlVPP/ EVA和ChlVPP（表2）。ABVD方案的主要问题是阿霉素的心脏毒性及博来霉素的肺毒性。HD10和HD11研究分析显示，60-75岁患者4周期ABVD后，与年轻患者相比，4级毒性发生率加倍，更多患者需减量和延长治疗间期，治疗相关死亡率分别为5%和≤1%，5年PFS分别为75%和90%，5年OS分别为81%和97%。

表2 老年患者的治疗方案

VEPEMB方案中的博来霉素剂量是ABVD的一半，5年PFS和OS率较ABVD减低15%-20%，但仍存在4级心脏和肺毒性。2期研究中，PVAG的CR率、3年PFS和OS率分别为78%、58%和66%，与VEPEMB相似，3/4级感染率是4周期ABVD的2倍；ChlVPP/EVA的感染、神经病和粘膜炎毒性更多，但该方案不含博来霉素，可能更适合对肺毒性更需注意的患者；对状态更差的患者ChlVPP也具治疗活性，5年和10年OS分别为60%和40%。

老年患者最适合的治疗方法可能 是含BV的方案。BV单药的ORR很好，但反应持续时间短暂，中位PFS为10个月，且毒性较大，主要为外周神经病和疲劳，如果与AVD序贯应用，2剂BV后序贯6周期AVD再序贯4周期BV，ORR和CR率分别为81%和77%，22个月PFS率为85%。

BV联合苯达莫司汀是另一种选择，苯达莫司汀单药ORR为53%，中位持续时间5个月，后续研究中二药联合治疗的中期分析显示耐受性好，ORR达67%，19%患者达CR，但最终结果仍需等待。

新的治疗和分层方法不断进展，进展期HL的治疗策略也不断进展。＜60岁、状态良好、低风险进展期HL初始2周期ABVD治疗，间期PET阴性者可省略博来霉素；高危患者（IV期或IPS≥4），即便间期PET阴性，3年内复发率20%，故escBEACOPP或BV-AVD可能是优选方案，如间期PET阴性可降为AVD，此种方法所有患者的PFS均可改善，并可减少强烈化疗（图1）；间期PET阴性提示巩固放疗可能并非必需，即便是大包块疾病；ABVD治疗后间期PET阳性者，升为BEACOPP治疗结果可能更优，但仍需更多的治疗手段。初始治疗中联合BV或抗PD-1抗体也是一种选择，但需要进一步明确。

超过60岁患者，尚无明确一线标准治疗，治疗选择仍依赖个体风险因素和医师经验。

图1  不同风险分层方法的联合