黑色素瘤发生突变很常见，而且突变几乎是排它性的，意味着一个患者只可能见到一种突变，譬如BRAF 突变发生率为50%, NRAS为13.25%, MEK1为6%, KIT为2.6%, CTNNB1为2%–3%, GNA11为2%，GNAQ为1%。临床诊断的黑色素瘤90%以上都发生在皮肤，皮肤黑色素瘤最常见突变是BRAF，其它相对较少的突变包括NRAS为15%-20%，KIT突变偶尔可见，通常为日晒损伤部位的黑色素瘤。

粘膜和肢端黑色素瘤相对少见，可见于阴道、肛门、鼻窦和手足等位置，此类患者的BRAF和NRAS突变很少见，15%-40%的患者具有KIT突变。葡萄膜黑色素瘤更少见，只占黑色素瘤的5%，超过80%的此类患者具有GNAQ和DNA11突变，此类突变缺少靶向治疗药物，主要治疗手段是局部治疗，包括放疗、质子束治疗和眼球摘除治疗。通常预后较差，5和10年的累积转移率为25%和34%，中位诊断到死亡的时间是6个月。

和其它癌症不同，葡萄膜黑色素瘤的转移几乎只转移到肝脏，这一点在选择局部治疗以及进行随访时，提检检查项目时需要考虑到。TNM分期对于预后并没有很大帮助，染色体分析具有很重要的意义，具体如下：BRCA1相关蛋白（BAP1）位于3号染色体，单体与不良预后相关；获得性8q与不良预后相关；获得性6p与生存良好相关；6q缺失与生存良好相关。

PCR法检测15种不同基因能将患者分为两类，第一类患者中的95%在5年时无转移发生，第二类患者5年无转移的机会不足20%，目前仍需将第一类患者进一步分类，将预后良好的95%患者（1A）与预后较差的5%患者（1B）区分开来。这些信息对患者临床随诊非常重要，它可区分高危和低危风险患者，1A类患者并不需要常规定期检查，因为发生转移的风险很低，而第二类患者则需随访。

目前对随访的时间间隔仍然有争论，虽然早期发现寡转移疾病，靶向治疗干预可能会有帮助，但是此时必需权衡费用以及假阳性的风险，花费较低的筛查，例如肝功能检查敏感度很低。因为几乎所有葡萄膜黑色素瘤只发生肝转移，因此Yushak教授所在的医学中心对第二类患者每3个月一次随访，通常肝脏MRI检查和超声检查交替进行。目前对第二类患者并没有辅助治疗推荐，但这个领域的研究非常活跃。

黑色素瘤中最重要的突变是BRAF突变，超过90%的BRAF突变发生于密码子600，其中超过90%为V600E，大约5%为V600K，还有很小部分的V600R、V600E2和V600D。BRAF突变的检测能够改变患者结局，对于不同类型的突变有不同的治疗选择，其中一些能改善总生存。目前有三种BRAF/MEK抑制剂联合治疗，包括威罗替尼+考比替尼，达拉非尼+曲美替尼，encorafenib+binimetinib，前二者已经获美国FDA批准，后者目前正在临床研究中。

COMBI研究已经证实，达拉非尼+曲美替尼治疗V600突变有多种获益。COMBI-d研究中，3年无进展生存达拉非尼+曲美替尼联合治疗组为22%，达拉非尼单药治组只有12%；乳酸脱氢酶正常患者联合组为27%，单药组为17%；乳酸脱氢酶正常且寡转移（≤3个病灶）患者联合组为38%，单药组为16%。二组的生存趋势相似，联合组的3年生存率为44%，乳酸脱氢酶正常寡转移患者的3年生存率为62%，这个结果对黑色素瘤患者来说相当不错，但还需要继续观察研究。

联合治疗对脑转移也有治疗效果，II期COMBI-MB研究结果显示颅内治疗反应率44%-59%，颅内疾病控制率75%-88%，有些患者的治疗反应相当好。既往也有研究报道了76例无症状、PS评分良好且未接受局部治疗患者，颅内治疗反应率为58%，中位无进展生存率为44%，V600D、K和R突变的患者治疗反应率最低，但至少也有44%，这项研究尽管患者人数有限，但是为脑转移患者提供了另一种治疗选择。

对BRAF/MEK抑制剂出现耐药的患者，有时重新使用同种药物进行治疗仍可获得疗效。一项纳入25例患者的II期研究显示，曾经接受过BRAF抑制剂±MEK抑制剂治疗的患者如果脱离治疗≥12周，重新使用达拉非尼＋曲美替尼治疗，32%患者部分反应，40%患者表现为疾病稳定。再治疗仍然获益对患者非常有意义，尤其对快速进展性疾病或是疼痛的患者。

KIT突变和扩增可见于粘膜、肢端或慢性日晒损伤型黑色素瘤，这些患者可能对靶向KIT的治疗有反应。一项纳入25例患者的研究显示，≥400毫克伊马替尼1次/日口服，治疗反应率29%，KIT突变患者治疗反应率54%，而KIT扩增患者对治疗无反应。另一项纳入42例KIT突变患者的研究中，尼洛替尼400毫克2次/日口服，治疗反应率26%，48%的患者疾病稳定，几乎所有具有外显子11突变的患者都对治疗有反应，无进展生存4.2个月，总生存18个月。

目前已有威罗非尼的伴随检验诊断上市，为COBAS 4800 BRAF V600突变检查，而达拉非尼的伴随检验为ThxID分析，能同时检测V600E和V600K突变，这两种伴随检验均采用PCR方法。不过NGS方法可以获得更全面的检验结果，能鉴定黑色素瘤所有相关突变，这对V600D和V600R突变患者非常重要，因为同样可以获益于BRAF/MEK抑制剂治疗，如果只进行PCR方法检测，这些患者将会漏诊。