以免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的肿瘤免疫治疗改变了肿瘤治疗的格局，同时也产生了新的问题，即免疫相关的毒性（irAEs）。这些毒副作用与药物的起效机制密切相关，实际上是一种阻断免疫抑制的免疫机制。免疫抑制在正常情况下可保护机体免于受到不可控制的急性和慢性免疫反应。

常见irAEs作用的靶器官包括皮肤、肠道、内分泌器官和骨骼肌组织，而心脏、肝脏、肾、神经和眼的irAEs相对少见。大多数irAEs为轻到中度，但严重的或危及生命的irAEs也时有发生。免疫治疗相关死亡率约为2%，不同的ICIs导致的死亡率有所差别。与化疗相关的毒性不同，irAEs是一种延迟性反应，持续时间较长。因此，有效管理irAEs需要早期识别和应用免疫抑制和/或免疫调节剂及时干预。

目前，临床irAEs管理迫切需要多学科合作，广泛征求意见，从而有效指导医护人员和患者提高识别、报告和管理器官特异性毒性的认识和能力，直到有更多证据支持制定临床决策。美国肿瘤免疫治疗学会（SITC）成立了一个多学科的毒性管理工作组，全方面参与制定irAEs标准化管理的建议。以下为SITC毒性管理工作组制定的《免疫检查点抑制剂相关的毒性管理专家共识》。

关键词：免疫相关的毒性；毒性；免疫检查点抑制剂

背景

免疫治疗引领了肿瘤治疗的变革[1, 2]。最广泛应用的免疫治疗方法是靶向可活化T细胞的免疫检查点单克隆抗体。目前有6个免疫检查点抑制剂（ICIs）已经被美国FDA批准用于治疗多种实体瘤和霍奇金淋巴瘤[3]。Ipilimumab是人源化的IgG1单克隆抗体，可以阻断能活化T细胞的细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）信号，是最早获批用于治疗晚期恶性黑色素瘤的ICIs。 

Pembrolizumab和nivolumab都是工程化的IgG4单克隆抗体，通过阻断程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）信号来调节T细胞活性。2014年，这两种抗体被FDA批准用于治疗晚期恶性黑色素瘤[5, 6]，随后适应症被扩展到其他类型肿瘤。最近FDA批准pembrolizumab和nivolumab用于化疗后病情进展的错配修复基因表达缺失（dMMR）或高度微卫星不稳定（MSI-H）的肿瘤患者。这是FDA第一次依据生物标志物，而不是通过肿瘤组织类型来批准药物适应症[5, 6]。

PD-1抑制剂的抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）可以忽略不计，因此不会对T细胞活化产生负面影响。2015年，nivolumab获批用于治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC），随后ipilimumab和nivolumab 获批用于治疗晚期恶性黑色素瘤[5]。

最近，FDA又批准了另外三个ICIs，即atezolizumab、durvalumab和avelumab，它们都是程序性死亡配体1（PD-L1）抗体。其中，atezolizumab和durvalumab是工程化的IgG1单克隆抗体，其Fc段进行了修饰以避免ADCC作用。相对而言，avelumab包含了具有ADCC作用的完整野生型IgG1结构。自2016年5月以来，atezolizumab和durvalumab被FDA批准用于治疗晚期NSCLC和尿路上皮癌；avelumab被FDA批准用于治疗Merkel细胞癌和尿路上皮癌[7-9]。 

免疫相关的毒性是免疫系统产生的非特异性反应，可影响几乎所有的组织器官。研究显示，接受单药ICIs治疗的患者，90%会出现不同程度的irAEs[10]。荟萃分析的数据显示，单药ipilimumab导致的总体irAEs发生率小于75%[11]。在III期临床试验中，PD-1/PD-L1抑制剂irAEs发生率小于30%[12-14]。其中高达43%的患者接受ipilimumab治疗后会出现3级以上的严重irAEs[10]，但在接受PD-1/PD-L1抑制剂的人群中，严重irAEs发生率不到20%[12-15]。

Ipilimumab和pembrolizumab导致的irAEs是剂量依赖性的，剂量越高毒性越大，但用于辅助治疗和姑息治疗产生的副反应程度不同[10, 16-19]。定义毒副反应的严重程度并没有规律可循，因为即使产生的病理机制相同，病人的临床症状和体征也会有差别，这使得我们很难根据临床试验获取准确的irAEs发生率和流行病学数据[12]。即使如此，大多数ICIs单药治疗导致的irAEs在不同瘤种的表现相似[12]；它们的发生与炎症反应有关，特别是CD8+ T细胞激活介导的炎症反应，这些反应会与药物治疗效应相重叠。

然而，irAEs的发病机理还不清楚，其他类型的炎性细胞，如Th17可能参与其中。不同的ICIs产生的毒副作用的机制也有不同，这可能最终影响irAEs发生的严重程度、持续时间和临床管理。在某些情况下，持续缓解的患者更容易发生irAEs，但这种相关性还没有得到确认[20, 21]。

随着越来越多的患者接受免疫治疗，irAEs发生的特征和范围逐渐被大家熟知，许多新的、严重的毒副作用相继被报道[22]。皮肤、肠道、内分泌器官、肺和骨骼肌组织受累比较普遍，而心脏、肝、肾、神经、眼的irAEs相对少见（图1）。即使大多数的irAEs为轻到中度，文献也报道了少见的、严重的irAEs，包括严重性肠炎、肺炎、脑炎、毒性表皮溶解症、心肌炎、自身免疫性的1型糖尿病，其中2%的患者会出现死亡[14, 23, 24]。危及生命的irAEs虽然少见，但可能会与常见的临床表现相混淆。因此社区和肿瘤专业的工作人员有必要进行相关的培训，以提高对紧急不良事件的认识和处理能力。 

与化疗所致的毒副作用不同，irAEs是一种延迟性反应，持续时间较长（图2），部分原因与药物的药效动力学不同相关。此外， irAEs与药物的剂量/暴露的相关性需要进一步确证[25]。因此，临床医生必须对某些情况保持警惕，例如irAEs的不同临床表现以及延迟性的irAEs，因为有时停药数月甚至数年后不良反应才表现出来[26, 27]。尽管如此，临床医生可以考虑一些侵袭性的或高花费的诊断性检测，以协助irAEs的临床管理。表1列举了一些应用ICIs治疗前的推荐检测项目。

图1 - 免疫检查点抑制剂相关的中重度irAEs分布情况

有效管理irAEs需要早期根据受累器官和毒性程度，识别和应用免疫抑制和/或免疫调节剂进行及时干预。熟悉irAEs的专科医生、护士、药剂师应该早期介入。出现3-4级irAEs的患者，如果对治疗无反应，或需要做紧急检查和处理危及生命的并发症，常常需要住院治疗[28]。对任何患者，免疫治疗前进行irAEs宣教是一项非常重要的前期工作。

另外，临床医生之间及时交流irAEs处理的宝贵经验也十分重要。医生应该及时判断短期使用肾上腺糖皮质激素造成的不良反应，例如机会性感染、睡眠障碍、胃炎和高血压。如果长期使用肾上腺糖皮质激素，患者发生骨质疏松、糖尿病的风险明显增加，应口服维生素D和补钙，在某些情况下可预防性使用抗生素[28]。然而，应用抗生素与ICIs疗效间的关系目前尚未完全证实，接受ICIs治疗的患者究竟是否可以预防性使用抗生素也不清楚[29, 30]。

对于激素抵抗型的患者，或者必须使用激素治疗的患者，多学科间的协调是必要的。其他免疫调节剂包括英夫利昔单抗、肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）、霉酚酸酯、抗胸腺细胞球蛋白、钙调磷酸酶抑制剂、甲氨蝶呤、注射用免疫球蛋白、血浆置换术。然而，除了TNFi用于治疗结肠炎外，其他的免疫抑制剂并未大范围应用应于临床。回顾性的研究显示，应用肾上腺糖皮质激素处理irAEs并未降低免疫治疗的效果[31, 32]。然而，由于混杂因素的存在，irAEs与使用免疫抑制剂效果间的关系，irAEs与个体患者免疫治疗疗效间的关系尚未阐明。其他免疫抑制剂对ICIs疗效的影响更缺乏足够的研究证据。 

目前，医生、护士、患者越来越熟悉免疫治疗，包括联合免疫治疗。在使用免疫治疗的过程中，他们有必要提高识别、报告、管理irAEs的认识和处理能力。美国国立卫生研究院癌症研究所制定的《常见毒副反应术语评定标准（CTCAE）》对毒副反应的术语和严重程度进行了界定，其目的是对AE报告的流程标准化。然而，使用CTCAE或《药事管理的标准医学术语集（MedDRA）》来界定irAEs存在局限性。重要的是，使用CTCAE分级来报告会低估或高估irAEs出现的几率与严重程度[28]。在某些情况下，CTCAE标准很难应用于评价类风湿性irAEs，因为依据此标准我们不能准确记录irAEs的严重程度和对机体的影响，特别是在irAEs缓慢出现的情况下[34]。

因此，在制定下一版CTCAE或MedDRA的时候，专家团队应该充分考虑它们的缺点，从而改进和简化AE报告的流程。同样，FDA批准的ICIs只标注了来自临床试验的数据；临床医生应该采取多学科讨论，广泛征求意见，从而有效管理器官特异性的毒性。

鉴于此，美国肿瘤免疫治疗学会（SITC）成立了一个多学科毒性管理工作组，提供使用ICIs后的irAEs管理建议，直至临床出现足够的证据来指导临床决策。本文代表了“多学科毒性管理工作组”近期在标准化毒性管理方面所做的工作。这些工作是多学科专家在各自领域的一致性建议；由于免疫治疗常常需要高度个体化，一致性建议并不能完全代替最佳的临床判断或个体化的药物管理决策。

图2 - 免疫检查点抑制剂与化疗药物的药代动力学差异

特定状况下，某些检查可能无法进行。除非检查有明确证据需要进行，否则遵循医嘱。

a、如果患者发生了irAEs并需要免疫抑制剂干预，包括激素和抗TNF-α抗体。

b 、心脏毒性非常罕见，这些检查的成本-效应不高，并不是常规的检查项目。肌钙蛋白只需要检测基线水平，随访期间不作为常规检查项目。如果怀疑有心肺症状，推荐重复检查脑钠肽和肌钙蛋白。

c、肺部毒性也比较罕见，推荐在治疗前对既往有肺部疾病的患者进行PFTs和6MWTs检查，例如COPD、间质性肺病、结节病和肺纤维化，没有必要在所有患者中进行这两项检查。

ACTH, 促肾上腺皮质激素; CBC, 全血细胞计数; CMP, 全代谢指标检查 ; CMV, 巨细胞病毒; CK, 肌酸激酶; ECG, 心电图; HbA1c, 糖化血红蛋白; HBsAg, 乙肝表面抗原; HBsAb, 乙肝表面抗体; HBcAb, 乙肝核心抗体; HCAb, 丙肝抗体; HIV, 人类免疫缺陷病毒; PFTs, 肺功能检查; TSH, 促甲状腺激素; T4, 甲状腺素; 6MWT, 六分钟步行试验。

方法

共识小组成员代表

考虑到需要通过多学科合作来制定ICIs毒性管理方案，2017年3月31日美国癌症免疫治疗协会（SITC）在华盛顿特区召开了为期一天的研讨会。

参会的85位专家来自学术界，政府，产业界，科学组织和其他机构。参会代表包括临床肿瘤学家、外科医生、专科医师、基础科学家、药剂师、安全监管部门的专家和护士。

为了制定合理的共识，以涵盖众多肿瘤免疫治疗相关领域，SITC邀请了来自美国临床肿瘤学会（ASCO）、美国国家综合癌症网络（NCCN）、Parker癌症免疫治疗研究所、癌症研究之友、美国癌症研究协会（AACR）、社区癌症中心协会（ACCC）、肿瘤护理学会（ONS）的代表参加会议。

为了防止商业利益对会议结果产生影响，产业界的代表可以参与讨论，但不参与共识的最终通过及成文。共识的最终通过及成文由组织委员会负责，他们不受雇于任何一家制药或生物研究公司。会议同时也邀请到了药品评价研究中心（CDER）血液和肿瘤产品部的代表，他们对终稿进行了审查并提出了修改意见。被列为作者的人员为大会组织人员和器官特异性毒性讨论小组负责人。所有参会人员在参会前均要求申明任何潜在的利益冲突。

会议目的和工作流程

会议总体目标包括两个方面：1）制定常见和罕见免疫相关毒副作用的管理规则； 2）制定临床试验中irAEs管理流程的标准化模块，包括纳入和排除标准（该部分会单独报道）。

总体上，参与者的主要工作是描述免疫相关毒副作用，提供认识、监控和管理这些毒性作用的建议。为了便于不同领域的专家进行讨论，根据irAEs发生的特点，与会者被分成11个讨论小组，包括人体系统（皮肤、胃肠、内分泌、肺、心血管、血液、肾脏、神经和眼）和输液反应。

各个小组的成员由相关领域专业的专家组成。每位小组组员都会收到会议讨论指导手册、各个系统的毒副反应类型、相关药物说明书、重要的参考文献和CTCAE 4.0文件。肿瘤研究之友/Parker癌症免疫治疗研究所提供的“抗PD-1/PD-L1药物相关irAEs的监测、管理及随访工作草案”也提供给与会者参考。

在小组讨论后，小组组长向所有会议成员汇报讨论结果、答疑和补充讨论建议。会后，通过电子邮件将讨论结果发送至每位参与者邮箱让其阅览和修订。最终irAEs推荐治疗建议汇集于此文。因此，本文代表每一个多学科专家组观点。本文不涉及免疫治疗所产生的生活障碍的护理管理，但治疗指南应涉及专业护理建议。 

共识的优点和局限性

本共识的观点来源于多领域相关专家和大型癌症组织机构，其中大部分是基于发表的研究证据；如果证据缺乏，共识的观点来源于大量的临床经验的实践。制药和生物技术行业的参会者的参与确保了药物研发也成为会议讨论的一部分，而且可以方便利用企业收集到的大型病人数据库。然而，非常重要的一点是，共识与达到证据级别还存在差距，且并非所有的议题都达到了共识，仍有许多问题亟待解决。

此外，并非所有小组成员都能覆盖所有专科领域（肿瘤内科学家、专科医师、护士和药剂师）。本共识可能没有考虑到药物报销的局限性，这使得一部分病人无法使用推荐的药物。最后，重要的是本次会议没有患者代表参会。

总之，本文所推荐的共识针对的是使用PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制剂产生的irAEs，并不包括其他免疫治疗方法产生的毒性作用，如CAR-T疗法。目前尚不清楚本共识哪些内容可以适用于其他免疫治疗药物，包括在研的药物。