伊布替尼批准用于单药治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL），包括初诊及复发患者。伊布替尼诱导缓解率高，大多数患者缓解持续时间长。2014年Burger JA在Lancet Oncology上发表研究，伊布替尼联合利妥昔单抗治疗高危CLL患者，二期临床研究结果令人鼓舞，总反应率（ORR）高达95%。为了探究加入利妥昔单抗能否提高伊布替尼的疗效，研究者对206例CLL患者进行了伊布替尼与伊布替尼联合利妥昔单抗治疗CLL疗效比较的开放、随机、单中心临床研究。

将患者随机分为伊布替尼（Ib）治疗组（n=102）和伊布替尼联合利妥昔单抗（Ib+R）治疗组（n=104）。206例患者中，复发和初诊高危（伴17p-或TP53突变）CLL患者占27例，将其平均分至两个治疗组。患者接受伊布替尼420mg qd口服给药治疗，发生不能耐受的不良事件、疾病进展或死亡时终止治疗。Ib+R组患者在治疗起始6个月期间，除伊布替尼口服治疗外，接受利妥昔单抗治疗（375mg/m2，第1疗程，每周一次利妥昔单抗，为期4周；第2-6疗程，每月一次利妥昔单抗）。主要研究终点为无进展生存（PFS），次要研究终点包括ORR、安全性及耐受性。

患者中位年龄65岁，其中70%为男性，37%患者伴17p-或TP53突变，20%伴11q-，72%的患者IGHV为非突变状态，38%患者处于疾病晚期（Rai分期3-4期）。基线外周血淋巴细胞计数（ALC）中位数为30*109/L（0.5-350.9*109/L不等），基线β2微球蛋白中位数为3.7mg/L（1.3-13.1mg/L不等）。Ib治疗组中位随访25.2个月，79例（77%）患者继续伊布替尼治疗；Ib+R治疗组中位随访22.7个月，71例（68%）患者继续伊布替尼治疗。可进行疗效评估的患者总计188例，Ib治疗组中，20例（21%）患者获得完全缓解（CR），72例（77%）患者获得部分缓解（PR）；Ib+R治疗组中，26例（28%）患者获得CR，68例（72%）患者获得PR，两组间CR率差异无统计学差异（P=0.309）。两组的ORR分别为98%和100%。末次随访时进行骨髓流式检测，评估微小残留病灶（MRD），结果显示Ib+R治疗组残留CLL细胞（中位：4.9% CLL细胞）显著低于Ib治疗组（中位：17.1% CLL细胞，P=0.002）。Ib+R治疗组中，5例患者获得MRD阴性CR，Ib治疗组中，1例患者获得MRD阴性CR。

与Ib治疗组相比，Ib+R治疗组ALC恢复至正常（ALC≤4.0K/ul）中位时间明显缩短（8.9个月vs 3.0个月，P＜0.001），治疗起始至获得CR的中位时间也明显缩短（21.1个月vs 11.5个月，P=0.032）。至随访截止，Ib治疗组和Ib+R治疗组的PFS分别为91.2%和90.4%，两组间无统计学差异（P=0.788）。

共计56例患者治疗过程中出组，Ib治疗组23例，Ib+R治疗组33例，其中28例患者由于不良反应和/毒性终止治疗，为最常见的终止治疗原因，5例患者发生死亡。死亡原因包括肾功能衰竭、脑出血、结肠血肿肠穿孔、肺炎和呼吸衰竭。8例患者发生疾病进展，Ib治疗组5例，Ib+R治疗组3例，3例患者在治疗开始11个月至16个月期间发生疾病转化。6例患者发生第二肿瘤，被迫终止治疗，其中4例罹患结直肠癌、脂肪肉瘤、黑色素瘤和多形性肉瘤样肿瘤，另2例新患CML。最常见的相关不良事件（AE）为动脉压升高、中性粒细胞减少、腹泻和心房颤动，两治疗组间发生率相当。

伊布替尼治疗复发和高危CLL患者，加入利妥昔单抗并未提高PFS。然而，Ib+R治疗组患者可以更快获得缓解，并且可以明显降低MRD水平。基于上述结论，推荐将单药伊布替尼作为CLL的标准治疗，有快速缓解需求的患者，可以考虑加入利妥昔单抗。