李艳

教授、博士生导师

中国医科大学附属第一医院血液科主任

1992-1996年法国巴黎第七大学访问学者
辽宁省特色学科血液病学科带头人
辽宁名医
辽宁省疑难重症诊治中心血液内科首席专家
辽宁省医学会第八、九届血液学分会主任委员
中国医师协会血液科医师分会委员
中国女医师协会临床肿瘤专业委员会副主委
中国医疗保健促进委员会血液学分会常委
CSCO抗白血病联盟专委会常委
中国生物工程学会会员
中国康复医学会血液学分会常委
中国医药教育协会止血与血栓分会、淋巴瘤分会常委
中国研究型医院学会细胞研究与治疗专委会委员
中国老年医学学会血液分会委员
海峡两岸医药卫生交流协会血液病学专委会委员

《BLOOD》中文版、《中华血液学杂志》、《临床血液学杂志》编委，《中国实用内科杂志》常务编委

图1：来那度胺通过CRBN发挥抗MM作用

CRBN是广泛表达E3连接酶的蛋白，具有多种功能，参与信号传导、能量代谢、蛋白修饰等多种细胞生理代谢途径。体外研究表明，来那度胺可通过泛素依赖途径和非泛素依赖途径与CRBN作用发挥抗MM作用。泛素依赖途径中，来那度胺与CRBN结合，招募底物转录因子IKZF1和IKZF3，导致其泛素化和蛋白酶体依赖的降解增加。转录因子IKZF1和IKZF3是B细胞发育的关键因子，在B细胞恶性肿瘤包括MM中高表达。在非泛素依赖途径中，来那度胺能够竞争性阻止CRBN与CD147-MCT1结合，抑制肿瘤细胞增殖，发挥抗MM作用。体外研究表明，来那度胺与地塞米松联合，通过诱导细胞周期抑癌基因的表达，激活Caspase信号通路，诱导细胞凋亡，能够发挥协同作用，增强抗MM效应，同时可以克服del(13)(q11)、t(11;14)、t(4;14)和亚二倍体等多种细胞遗传学高危预后因素。

图2：来那度胺抗MM效应与抑制IKZF1/3相关，下调MM1S细胞系的IKZF1或IKZF3可显著降低肿瘤细胞的数目

图3：来那度胺通过增强底物受体CRBN与IKZF1/3结合导致二者选择性泛素化并被降解

2019年9月份召开的第17届国际骨髓瘤研讨会（IMW）报道了一项来自希腊的多中心研究。该研究回顾性分析了91例既往使用过来那度胺联合地塞米松（RD）方案治疗的MM患者，旨在研究血清CRBN水平对使用RD方案治疗MM患者的预后影响。收集接受RD治疗时（68例）、RD获得最佳应答时（59例）以及对RD治疗复发或耐药（54例）MM患者的血清CRBN水平，研究另外还检测了21名健康人群的血清CRBN水平。 

结果显示，患者中位年龄70岁，64%为IgG型，22%IgA型，11%轻链型，3%IgD型或双克隆。51%ISS 3期，20%ISS 2期。8%的患者接受RD方案作为一线治疗，37%的患者RD为二线治疗，26%为三线治疗，16%为四线治疗，13%接受RD为五线以上治疗。RD初始治疗时的中位CRBN水平为247pg/ml，RD治疗获得最佳应答时的中位CRBN为148.8pg/ml，RD治疗复发或耐药时的中位CRBN为294pg/ml，健康人群的CRBN范围在0-580pg/ml。RD初始治疗时的CRBN水平与血清免疫球蛋白水平呈负相关（τ= 0.204, p=0.05），获得最佳应答时的CRBN水平与应答水平轻度相关（τ = -0.250, p=0.055）。生存分析中将中位血清CRBN水平作为cut-off值，中位总生存（OS）为70个月，中位至下次治疗时间14个月。RD初始治疗时（p=0.03）、获得最佳应答时（p=0.035）以及对RD治疗复发或耐药时（p=0.05）的血清CRBN水平低于cut-off值的MM患者，较CRBN高于cut-off值的患者5年生存率更高。而获得最佳应答时CRBN水平高于cut-off值的患者，其至下次治疗时间明显缩短（p=0.026）。

体外和体内研究均表明来那度胺可通过CRBN途径在MM中发挥抗肿瘤效应。今年IMW会议报道的这项希腊回顾性多中心研究首次揭示了血清CRBN水平对MM患者的预后影响，结果表明RD治疗后血清CRBN水平降低与5年生存期延长有关。该研究是首个关于血清CRBN水平对MM患者预后影响的研究报道，对后续患者预后评估与治疗方案选择意义重大。