免疫检查点抑制剂（ICIs）开创了晚期恶性肿瘤治疗的新时代，带来了显著的临床反应并提高了多种类型癌症的存活率。随着药物适应症的增加，使用免疫治疗的患者越来越多，相应导致的免疫相关不良事件的发生率也有所增加。免疫相关的不良事件基本上可影响任何器官，最常见的是胃肠道，皮肤和肺，以及内分泌系统。肾脏免疫相关不良事件的发生率较低，仅2％-5％，急性肾小管间质性肾炎（AIN）是最常见的不良事件，肾小管性酸中毒（RTA）也有报道，但并不常见。本期文章，给各位带来3例远端RTA的案例，旨在对免疫治疗引起的RTA事件，做一些相关回顾和总结。
一名60多岁的男子被转诊至肾脏病诊所，以评估高肌酐和电解质水平异常的问题，包括低血钾和代谢性酸中毒。他肺腺癌和脑部寡转移灶病史具有重要意义，他为此接受了伽玛刀放射治疗。随后，他接受了4个周期的卡铂（曲线下面积5以下）、培美曲塞（500 mg / m 2剂量给药），以及帕博丽珠单抗（200 mg剂量给药），并计划进行左下叶肺叶切除术。在进行肺切除之前，血清肌酐水平正常，为0.9mg / dL，没有电解质异常的迹象。在患者因肺叶切除术住院期间，肌酐水平在1.1至1.2 mg / dL之间变化。出院后6周，他返回医院接受随访复查，发现其电解质水平显著异常（表格1）。患者表示，他因为疼痛需要每天服用400毫克布洛芬，以及每天40毫克（在几周前开始服用）奥美拉唑。因为本次电解质紊乱，患者被处方以每天两次给40mEq氯化钾口服治疗，并建议他停止布洛芬治疗，将奥美拉唑改用雷尼替丁，然后转诊至肾脏病诊所。▼ 表格1-初始和后续实验室检查
注意：单位换算系数：肌酸酐，单位：mg / dL到μmol/ L，×88.4；SUN的mg / dL至mmol / L，×0.357。缩写：ABG，动脉血气；NA，不可用；BUN，血液尿素氮；VBG，静脉血气。
在肾脏专科咨询时（他最后一次使用pembrolizumab后3个月），实验室检查显示肌酐水平持续升高（1.4 mg / dL）和持续的无间隙代谢性酸中毒（碳酸氢盐，16 mmol / L）并伴有低钾血症（钾， 3.2 mmol / L）。尿蛋白-肌酐比值为0.4 g / g，尿视黄醇结合蛋白与肌酐比值为75,652μg/g（正常，<172μg/ g）。其他尿液研究报告见于表格1。诊断为远端RTA，患者开始每天口服两次1,300 mg碳酸氢钠治疗，并继续补充钾。超声引导的肾脏活检显示患者存在慢性活动性肾小管间质性肾炎伴中度动脉硬化（图1），随后患者开始接受口服泼尼松（40 mg，每天）的治疗，并在3个月内逐渐减量。钾补充剂量也降低了，但有继续每天接受20 mEq的氯化钾，除此之外碳酸氢钠也调整为650 mg，一天两次。表格1显示停止类固醇治疗后2个月（从最后一次使用pembrolizumab起9个月）的实验室检查。在这个时间，他尚未恢复ICI治疗。
▼ 图1
高碘酸-希夫（PAS）染色显示间质性炎症和肾小管炎。（ A）病例1的肾脏活检显示在疤痕（箭头）区域发炎（PAS；原始放大倍数，×200）。（B）病例1的肾脏活检显示部分萎缩性肾小管有中度肾小管炎（黑色箭头）（PAS；原始放大倍数，×400）。（C）病例2的肾脏活检代表在纤维化区域显示肾小管炎和间质炎症（黑色箭头）（PAS；原始放大倍数，×200）。（D）：病例2的肾脏活检代表非萎缩和部分萎缩的肾小管炎（PAS；原始放大倍数，×400）。
男，70余岁，有高血压，甲状腺功能减退，风湿性多肌痛的病史，长期接受低剂量泼尼松治疗，因转移性黑色素瘤被转诊至肾脏病专科，以评估肌酐水平升高和电解质水平异常原因。其转移性黑色素瘤具有BRAF(V600E)突变，在当前评估之前，他接受了16个月的nivolumab（静脉注射240 mg）治疗。一年后时（仍在接受nivolumab治疗时），患者向肿瘤科医生表示有疲劳和食欲不振的情况。血液检查显示以下值：肌酐，4.98 mg / dL；血清尿素氮80 mg / dL; 钠144 mmol / L; 钾，6.1 mmol / L; 氯化物，107 mmol / L; 碳酸氢盐，19 mmol / L。前一周，他的肌酐水平为1.27 mg / dL，无电解质异常迹象。然后，患者入院并接受静脉生理盐水注射治疗。考虑到在nivolumab和质子泵抑制剂（PPI）（在ICI开始治疗之前已经在服用）使用时可能会出现AIN，因此停止了两种药物的治疗。后续血液检查显示，肌酐水平已提高至1.85 mg / dL，但代谢性酸中毒情况加剧（碳酸氢盐，15 mmol / L）。患者过去一直接受长期疗程的泼尼松7.5 mg每日口服。他的泼尼松剂量已增加到每天30毫克，并且他被转诊至肾脏病专科诊所。尿液检查：尿蛋白/渗透压浓度为0.86，更多的尿液检测数据和电解质结果见表格1。患者被诊断为远端RTA，并开始每天两次的30 mEq柠檬酸钾治疗。超声引导的肾脏活检结果显示急性和慢性肾小管间质性肾炎伴轻度动脉硬化（图1）。PPI改用雷尼替丁，他继续接受按计划逐渐减量的泼尼松治疗。在缓慢泼尼松逐渐减量12周后，他最新的血液检查结果如下：表格1。在过去的6个月中，患者未接受任何其他ICI治疗。
男性患者，在他80岁早期，发现有转移性肾细胞癌，转移性癌种涉及到右肾和小肠系膜，接受nivolumab（静脉注射240 mg;75,652μg/ g）治疗。既往有高血压病史，6年之前因3级肾细胞癌行左根肾切除术，且因肺栓子在服用阿哌沙班（一种抗凝剂）。
开始nivolumab治疗之前，他的肌酐水平为1.4-1.5 mg / dL。开始nivolumab治疗后，肌酐水平介于1.6-1.9 mg / dL之间。一年后，患者被发现有脑转移灶，于是接受了伽玛刀辐射治疗。第二年（开始ICI治疗后2年），患者开始接受奥美拉唑治疗（PPI，质子泵抑制剂），在PPI治疗两个月后，发现肌酐水平进一步升高（2.62 mg / dL），这时他在肾病诊所就诊。就诊时间点的血清碳酸氢盐水平为16 mmol /L（阴离子间隙为9），钾水平为5.3 mmol / L。尿液检查：蛋白质/渗透压浓度为0.43。肌酐水平升高考虑归因于PPI和ICI的联合使用。随即患者的处方将PPI更换为雷尼替丁，并暂停ICI治疗。而代谢性酸中毒归考虑为肾功能下降引起。一周后，重复进行实验室检查，发现肌酐水平进一步升高至3.26 mg / dL，该患者考虑为AIN可能，并接受经验性的每天75 mg泼尼松治疗。因患者只剩一边肾脏，且患者需要长期的抗凝治疗，因此肾活检无法进行。第二周，血液检查显示存在持续性酸中毒（表格1），尿视黄醇结合蛋白与肌酐的比率提高到79,130μg/ g（正常，<172μg/ g）。患者开始每天两次1,300 mg的碳酸氢钠治疗。开始类固醇治疗后三个月，泼尼松的剂量已逐渐减少至每天10mg，实验室检查显示肌酐和血清碳酸氢盐水平有所改善（表格1）。Nivolumab治疗仍处于暂停状态（4个月前最后一次）。为了研究在这些患者中发生远端RTA的潜在机制，对患者1和2的肾活检冰冻切片进一步进行了间接免疫荧光染色，以检测α-插层细胞（α-ICs）中的酸碱转运蛋白，包括如前所述的液泡型H + -ATPase和阴离子交换剂1（AE1;SLC4A1）的α4和B1亚基。对供体肾脏植入针头活检进行了类似的染色，作为对照，结果如图2所示。与对照肾脏相比，案例1和2的相关亚基的染色不太明显在中（表2）。但是，cKit（α-IC的另一种标记）的染色并未减少。
▼ 图2
用特异性抗体进行的免疫荧光标记指示细胞表型。组织用多种抗体染色以指示肾单位和细胞表型。AE1\B1和α4亚基插层细胞的丢失。（A-C）对健康的人类肾脏进行了碳酸氢钠共转运蛋白1（NBCe1A；绿色，近端小管特异性）的染色，DAPI（4',6-二脒基-2-苯基吲哚；蓝色，核），以及V-ATPase的AE1（A，红色）或B1亚基（B，红色）或V-ATPase的α4亚基（C，红色）。（D-F）对案例1的肾脏组织进行了相同标记（D，红色）或V-ATPase的B1亚基（E，红色）或V-ATPase的α4亚基（F，红色）染色。（G-I）案例2的肾脏组织与对照组和案例1的标记相同，AE1（G，红色）或V-ATPase的B1亚基（H，红色）或V-ATPase的α4亚基（I，红色）。
▼ 表2：α插层细胞标记物在案例1和案例2中均减少
评分系统：0％至20％，0；20％至40％，+；40％至60％，++；60％至80％，+++；80％至99％，++++；和100％+++++（对照组）。缩写：AE1，阴离子交换剂类型1；B1，A4，液泡型H + -ATP酶亚基；NBCe1，碳酸氢钠共转运蛋白1；V-ATP酶，液泡型H +-ATP酶。
ICI治疗相关的肾脏不良事件越来越多。尽管其发生率较低，但随着ICI治疗的使用增加，肾毒性的发生率也会增加。急性肾小管间质性肾炎是与ICI治疗相关的最常见的疾病。远端RTA似乎是一种新的尚未得到充分认识的副作用，迄今为止，文献中仅报道了2个病例。本次研究报道了3例继发于ICI治疗的远端RTA病例。我们假设远端RTA的发生比人们想象的要普遍得多，轻度病例可能会漏诊（因为代谢性酸中毒可能归因于潜在的肾功能下降，但对于文中的第三位案例来说是正确的）。急性肾损伤（AKI）通常伴有代谢性酸中毒，临床医生在评估AKI患者时可能不会轻易考虑酸中毒的其他原因。在案例2和3的情况中发现，尽管患者肾功能有所改善，但酸中毒依然在加重：酸中毒与肾衰竭的情况并不一致，并且没有伴随阴离子间隙酸中毒，而尿液高pH值和尿液铵水平低，与氨生成受损相一致，这是远端RTA所会见到的。
在本次报道中，所有3例远端RTA均与AIN合并发生，这与既往文献中报道的其他2个案例相似。在前2例患者中，AIN的诊断已通过活检证实，第三例患者，尽管未进行肾脏活检，但尿视黄醇结合蛋白与肌酐之比的显着升高强烈提示肾小管损伤，这在AIN中是可能见到的。在案例2和3中，远端RTA的临床特征与血清肌酐水平升高相吻合，但在第1例中，远端RTA的特征在血清肌酐水平升高之前就存在。因此，临床医生意识到远端RTA是ICI治疗相关的潜在副作用是非常重要的，因为它可能是患者可能发展为AIN的第一个迹象。除了这些患者同时发生AIN和远端RTA以外，所有3例患者除接受ICI以外还接受了奥美拉唑的治疗。在案例1和3中，AKI和远端RTA发生在开始PPI治疗后不久。最近的研究表明，使用PPI会增加接受ICI治疗的患者中AKI的发生率。目前，远端RTA的出现，究竟是PPI与ICI联用导致免疫系统进一步激活，还是与PPI的关联是偶然的，这一点还不清楚。远端RTA合并AIN的情况增加了如下可能性：远端RTA的潜在机制可能是免疫介导的。远端RTA已经在多种自身免疫性疾病中有所报道，包括Sjögren综合征，原发性胆汁性肝硬化，自身免疫性肝炎，系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎。因此远端RTA例与ICI疗法相关并不意外。远端RTA的遗传形式是由于AE1突变或肾脏收集管α-IC中V-ATPase的B1亚基或α4亚基中的突变引起的。先前在自身免疫性环境中有远端RTA的案例研究显示：肾脏活检标本中V-ATPase和AE的表达降低。同样，从Sjogren综合征患者中分离出的自身抗体也与ATPase相关联。在案例1和2中，与对照组相比，V-ATPase的α4或B1亚基染色和AE1染色均减少（图2; 表2），类似于Sjögren综合征患者。这表明该过程可能是免疫介导的。有趣的是，我们还观察到NBCe1A染色减少（图2，绿色光斑）。很难确定这种减少的原因。一种可能性是这种降低是AIN引起的肾脏损害所导致，另一种可能性是由于远端RTA导致的氨生成减少，以至于NBCe1A下调。接受ICIs的患者发生远端RTA发展的机制尚不清楚。一种潜在的机制可能是继发于炎性细胞的非特异性肾小管损伤。但是，如果这是导致远端RTA的唯一机制，则我们预期继发于ICI治疗的AIN或其他原因引起的肾小管损伤的患者中，远端RTA的发生率会更高。考虑到V-ATPase的染色减少，我们推测PD-1抑制剂可能通过调节腺苷来发挥作用。腺苷是α-ICs类型的细胞外激活剂之一，肾上皮细胞响应刺激而释放三磷酸腺苷（ATP）和二磷酸腺苷（ADP）。核苷酸通过水解在肾小管管腔中产生腺苷，腺苷反过来激活嘌呤能1型受体（A2A和A2B），部分通过增加髓质插层细胞的顶膜中的V-ATPase积累来诱导V-ATPase依赖的H +分泌。腺苷通过环磷酸一腺苷（cAMP）/蛋白激酶A依赖性途径中的嘌呤能相关受体发挥这种作用。越来越多的证据表明，肿瘤细胞可以通过嘌呤能信号传导有效地将ATP转化为腺苷并调节免疫系统。因此，正在进行的临床前和临床试验正在评估嘌呤能受体（A2A和A2B）拮抗剂在某些恶性肿瘤中的作用（NCT02403193）。有研究显示PD-1抑制剂可通过嘌呤能受体协同抑制腺苷信号传导，目前A2A受体拮抗剂和PD-1抑制剂相组合的相关研究也有所开展（NCT03099161，NCT02655822）。因此，有一种合理的假设：在患者中发现的V-ATPase表达降低可能是由嘌呤能受体的PD-1抑制介导的。这在将来需进一步探索。值得注意的是，本次研究中的3个案例和先前报道的2个远端RTA案例是继发于pembrolizumab或nivolumab。两者都是PD-1抑制剂，而不是PD-L1抑制剂。有证据表明，与PD-L1抑制剂相比，PD-1抑制剂更可能引起免疫相关的不良事件。这种差异能是由于阻断PD-1的同时，也阻断了PD-L2，其又可以进一步抑制免疫系统。本次案例中的3例患者均接受了类固醇治疗。停止PD-1抑制剂和类固醇治疗后，两名患者显示出酸中毒的完全缓解，另一名显示酸中毒有所改善。使用类固醇改善远端RTA的情况，这也与远端RTA是免疫介导的假设相一致。现在已经认识到免疫系统在控制和消除恶性细胞中的重要性。免疫检查点抑制利用先天的生物学靶点（检查点）作为针对癌细胞的策略。但是，这是有代价的。尽管我们认为免疫介导的过程是远端RTA的原因，但我们也不能排除炎症细胞引起的非特异性肾小管损伤的可能性。将来，在继发于ICI的AIN患者中，对伴随有RTA和没有RTA的患者标本进行相关染色，对比α-IC中的 V-ATPase 是非常有用的。本篇报道中，所有患者均用激素成功治疗，并停用了PD-1抑制剂和其他肾毒性药物。鉴于这些发现，我们建议应密切监测所有接受PD-1抑制剂的患者，进行血液检查以及早发现肾功能不全或电解质/酸碱异常。如果怀疑远端RTA，可能还需要进行尿液其他检查。
参考文献
1. Herrmann SM, Alexander MP, Romero MF, ZandL. Renal Tubular Acidosis and Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: AnImmune-Related Adverse Event of PD-1 Inhibitor-A Report of 3 Cases. Kidney Med.2020 Aug 11;2(5):657-662. doi: 10.1016/j.xkme.2020.05.015. PMID: 33089143;PMCID: PMC7568062.
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