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AFP：经典癌蛋是一种免疫抑制剂

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2022-06-09 来源 : ImmunoEra ，作者ImmunoMolecular

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AFP（α-Fetoprotein）是一种70kda糖蛋白，类似于白蛋白，主要由肝细胞癌(HCC)和胎儿干细胞等产生。胎儿产生的AFP称之为正常的（nAFP（‘normal’ AFP，nAFP），而HCC细胞合成AFP, 称为肿瘤源性AFP（tumor-derived AFP，tAFP ），与HCC患者肿瘤大小、分化分期和较低的生存率相关。1975年来自于Mayo Medical School的ROBERT A. MURGITA和THOMAS B. TOMASI, JR就在J. Exp. Med.系统报道了AFP的免疫抑制功能。

nAFP维持母胎耐受

AFP在胎儿表达，通过免疫抑制作用，参与母胎耐受。1973年威尔士大学的B. SLADE就在Nature发表文章，AFP抗体注射妊娠的兔子，会引起流产，证实AFP在维持母胎耐受中的作用，3年后乌普萨拉大学的R. A. MURGITA，正式撰文系统描述了AFP在孕期的免疫抑制作用（The immunosuppressive role of α-fetoprotein during pregnancy. ）。除此之外，AFP还参与了胎儿的造血系统发育。

tAFP抑制抗肿瘤免疫

抑制DC细胞和T细胞

AFP可以结合多种分子，包括胆红素、金属和脂肪酸。AFP与多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFAs)结合（比如花生四烯酸20：4结合AFP），可以抑制DC细胞表面共刺激分子（CD40、CD80），降低IL-12等细胞因子的表达。

在小鼠模型中发现，AFP结合花生四烯酸和二十二碳六烯酸，可以诱导树突状细胞产生前列腺素(如PGE2)，从而限制CD4+T细胞增殖，并增加FoxP3的表达。

与糖酵解和线粒体呼吸相关的代谢重编程是DC分化、迁移和抗原呈递的核心。tAFP显著抑制代谢通路mTORC1下游SREBP-1、脂肪酸合酶(FASN)和ATP柠檬酸裂解酶(ACLY)。

抑制mTORC1，细胞内过氧化物酶体PGC1-α数量减少，导致线粒体质量下降和去极化。tAFP处理的树突状细胞，相对于对照组，环氧合酶(COX)亚基1表达降低；这导致树突状细胞的氧依赖性呼吸能力受到抑制，氧化磷酸化被关闭。

此外，与健康供体(HDs)相比，HCC患者来源的DC亚群——包括经典cCD1c+/CD141+和CD303+浆细胞样树突状细胞——表达的PGC1-α数量减少，线粒体潜能降低，交叉提呈能力降低，CD8+T细胞的活化减少，IFNγ、TNFα和CD69的表达降低。

AFP可以诱导DC细胞的凋亡。

抑制NK细胞活性

AFP与其他多不饱和脂肪酸结合（如二十碳五烯酸：AFP=20：50），抑制NK细胞的功能。一项随机、安慰剂对照、双盲试验发现，在55-75岁的健康受试者中，膳食中补充二十碳五烯酸——而不是花生四烯酸或鱼油——会导致NK细胞活性降低。NK细胞不同于单核细胞和树突状细胞，它需要花生四烯酸来实现溶细胞效应功能。所以多不饱和脂肪酸对于AFP介导的NK细胞活性，是抑制还是促进，需要区别对待。

药物开发潜力

1. 作为免疫抑制剂，Merrimack Pharmaceuticals申请了重组AFP的专利：

Murgita R.A., Merrimack Pharmaceuticals Inc. Recombinant human alpha-fetoprotein as an immunosuppressive agent US20090053254A1

2. AFP肿瘤疫苗

NCT00022334 Vaccine Therapy in Treating Patients With Liver Cancer, Phase1/2, Jonsson Comprehensive Cancer Center和 National Institutes of Health (NIH)

3. T细胞疗法

NCT03132792 AFPᶜ³³²T in Advanced HCC Phase 1

Adaptimmune therapeutics 是一家英国TCR-T细胞治疗企业，已与罗氏集团（Roche）旗下基因泰克（Genentech）达成战略合作和许可协议，开发和商业化同种异体细胞疗法，治疗多种肿瘤适应症。Adaptimmune获得1.5亿美元的预付款，总价值可能超过30亿美元。

总结

AFP是一个经典的癌蛋白，是诊断原发性肝细胞癌(HCC) 常用而又重要的方法。AFP作为维持母胎耐受的免疫抑制蛋白被发现已经接近50年了，但是现在在肿瘤免疫中的研究并不多。

tAFP抑制肿瘤免疫，主要集中在DC细胞。tAFP结合多不饱和脂肪酸，下调共刺激分子，诱导耐受性DC细胞，降低CD8+T细胞抗肿瘤活性，但是会增加FoxP3表达，扩增抑制性的Treg。此外tAFP会抑制NK细胞活性。

主要参考文献

Murgita, R.A. and Tomasi, T.B. (1975) Suppression of the immune response by α-fetoprotein on the primary and secondary antibody response. J. Exp. Med. 141, 269–286
Slade, B. (1973) Antibodies to α-foetoprotein cause foetal mortality in rabbits. Nature 246, 493
Murgita, R.A. (1976) The immunosuppressive role of α-fetoprotein during pregnancy. Scand. J. Immunol. 5, 1003–1014
. Bartha, J.L. et al. (1999) Relationship between α-fetoprotein and fetal erythropoiesis. J. Reprod. Med. 44, 689–697
Thies, F. et al. (2001) Dietary supplementation with eicosapentaenoic acid, but not with other long-chain n-3 or n-6 polyunsaturated fatty acids, decreases natural killer cell activity in healthy subjects aged >55 y. Am. J. Clin. Nutr. 73, 539–548
Paul V Munson et al, Immunomodulatory impact of α-fetoprotein, Trends Immunol . 2022 Jun;43(6):438-448.