近年来，以PD-1和PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗开辟了一个全新的癌症疗法领域，被用于多种实体肿瘤的治疗。PD-1抑制剂显著的疗效给很多患者带来了新机遇，但对于出现了骨转移的患者，其疗效依旧“优秀”吗？ 

近期，上海交通大学附属胸科医院的储天晴教授团队[1]和广东省中医院张海波教授团队[2]的回顾性研究均证明：骨转移会影响PD-1治疗疗效，但PD-1治疗联合骨改良药物治疗，能够有效提高PD-1治疗疗效。

一、PD-1抑制剂

由于部分肿瘤细胞高表达PD-L1，与“人体卫士”T细胞上表达的PD-1受体结合后，T细胞接受到“躺平不工作”的信号，大量T细胞凋亡或免疫无能，进而促进肿瘤细胞的快速生长。 

PD-1抑制剂通过抢先结合T细胞上的PD-1受体，让T细胞无法接收肿瘤细胞的信号，从而激活T细胞正常杀伤肿瘤细胞。

目前PD-1抑制剂已经在多种实体肿瘤中彰显出卓越的疗效，其最大优势是可以产生持久应答、带来长期生存[3]。

PD-1/ PD-L1信号通路及PD-1抑制剂作用机制

二、骨转移会影响PD-1治疗疗效吗？ 骨是许多原发性肿瘤常见的转移部位，转移性前列腺癌和乳腺癌患者中约70%伴有骨转移，转移性肺癌患者中约有30%伴有骨转移[4]。 近期，研究发现  骨转移的发生会影响晚期NSCLC患者使用PD-1抑制剂治疗疗效，导致患者的生存期显著降低[5]。 

骨转移的“恶性循环”，肿瘤和骨微环境互相影响

这可能是因为在骨转移病灶中，肿瘤细胞刺激破骨细胞成为“拆迁队”，破坏了骨微环境。而“拆迁队”的过度活跃致使骨质被破坏，进一步释放出促进肿瘤生长的因子，导致免疫微环境愈发糟糕，形成骨转移“恶性循环”[6]，影响抗肿瘤治疗效果。

进一步聚焦免疫治疗。

目前，按照“是否有淋巴细胞浸润”可将肿瘤分为“热肿瘤”和“冷肿瘤”。由于PD-L1表达于淋巴细胞中，浸润淋巴细胞越少，PD-L1的表达自然也就越低。也就是说，在“冷肿瘤”中，PD-1抑制剂的疗效会受到影响。

研究表明，骨转移患者的免疫微环境呈现“冷肿瘤”的特征。相比于未发生骨转移的患者，骨转移患者PD-L1的表达较低，因而影响PD-1抑制剂的疗效发挥[7]。

对于骨转移患者，如何才能提高PD-1免疫治疗的疗效呢？

研究表明，PD-1治疗+骨改良药物治疗，能够提高PD-1治疗疗效[1,2,9,10]。

专家指出，骨改良药物通过抑制破骨细胞这个“拆迁队”，有效打破骨转移的“恶性循环”，减少促进肿瘤增殖的细胞因子的释放，从而保护骨的免疫微环境，促进PD-1抑制剂发挥作用。

同时，骨改良药物通过控制患者骨转移引起的症状，比如缓解疼痛，延迟骨折，避免患者丧失自主生活能力，进而提高患者的生活质量，增加治疗依从性和信心，对于免疫治疗疗效的发挥也有着重要作用！

在《肺癌骨转移诊疗专家共识》中明确推荐骨改良药物用于肺癌骨转移的患者，无论是否有相应的症状[11]。

随着研究的深入，越来越多的证据表明PD-1联合骨改良药物具有一定的协同作用，可以延长生存期，为患者提供更好的生存获益。

三、地舒单抗联合PD-1

地舒单抗作为首个且唯一一款骨靶向药物，可高亲和、特异性的结合RANKL，拦截了肿瘤细胞发射的RANKL，抑制 “拆迁队”破骨细胞的活力，减少骨吸收，从而阻断肿瘤骨转移“恶性循环”带来的免疫抑制，抑制肿瘤生长和减少骨破坏，预防骨转移所导致的骨相关事件（SREs）。

已有回顾性研究分析PD-1抑制剂与地舒单抗具有协同作用。接受地舒单抗+PD-1治疗的NSCLC患者，两者同时使用的时间越长，患者总生存期（OS）获益越多[9]。

总的来说，地舒单抗通过抑制RANK/RANKL结合，打破骨转移的“恶性循环”，从而解除免疫抑制，与PD-1抑制剂发挥协同效应，为疗效“加把劲儿”！地舒单抗+PD-1抑制剂，这一联合治疗方案将为更多实体肿瘤骨转移患者带来治疗新希望！ 

文章来源：维爱X新生

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参考文献：

[1] Qiang H,et al. Pembrolizumab monotherapy or combination therapy for bone metastases in advanced non-small cell lung cancer: a real-world retrospective study. Transl Lung Cancer Res. 2022 Jan;11(1):87-99.

[2] Zhu YJ, et al. Bone metastasis attenuates efficacy of immune checkpoint inhibitors and displays "cold" immune characteristics in Non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 2022 Apr;166:189-196.

[3] 张娣,等.PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂在肺癌中的研究进展[J].中国肺癌杂志,2019,22(06):369-379.

[4] 洪方正,胡若愚,薛涛.肺癌骨转移机制的研究进展[J].东南大学学报(医学版),2021,40(05):714-720.

[5] Turpin A, , et al. Bone Metastasis: Current State of Play. Transl Oncol. 2020 Feb;13(2):308-320.

[6] Cao Y, Afzal MZ, Shirai K. Does denosumab offer survival benefits? -Our experience with denosumab in metastatic non-small cell lung cancer patients treated with immune-checkpoint inhibitors. J Thorac Dis. 2021 Aug;13(8):4668-4677.

[7]Schoenfeld AJ, et al. Clinical and molecular correlates of PD-L1 expression in patients with lung adenocarcinomas. Ann Oncol. 2020 May;31(5):599-608.

[8]中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会.中国非小细胞肺癌PD－L1表达检测临床病理专家共识[J].中华肿瘤杂志,2020,42(07):513-521.

[9] Alexander Liede,et al. Dougall & Mark J. Smyth (2018) An observational study of concomitant immunotherapies and denosumab in patients with advanced melanoma or lung cancer, OncoImmunology, 7:12, e1480301

[10] S. Manglaviti, et,al. #637 Bone-targeted agents improve survival in advanced non-small-cell-lung cancer patients with high bone tumor burden treated with immune-checkpoint inhibitors. 2021 World Conference on Lung Cancer. September 8-14, 2021.

[11]董智,等.肺癌骨转移诊疗专家共识(2019版)[J].中国肺癌杂志,2019,22(04):187-207.

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