1958年E.C. Heyde给新英格兰医学杂志写了封报道钙化型主动脉瓣狭窄和消化道出血关联的letter。作者观察到10名重度钙化性主动脉瓣狭窄的患者出现严重的消化道出血，但病因不明，检索文献亦无报道。作者称想发给这个著名的大刊，希望更多的人来关注和研究。

28年后，将黏膜下血管发育不良（submucosal angiodysplasia）确定为钙化性主动脉瓣狭窄合并消化道出血的机制。其后的十年里，二者之间关联的研究虽然有趣，但仍存在争议。因在临床研究中，二者间关联的统计强度不一致，遑论解释这种关联的潜在机制了。

其后的一项关键研究为1987年由King等做出的，他们发现这些患者在行主动脉瓣置换术后消化道出血停止了。在其前一年的1986年，有两项研究指出在先天性和继发性主动脉瓣狭窄中，丧失von Willebrand因子的高分子量多聚体。故1992年Warkentin等提出，二者之间的关联为II A型von Willebrand综合征，即获得性von Willebrand因子高分子量多聚体缺乏。该高分子量多聚体对于在高剪切应力条件下止血特别重要。Shimizu等报道一例肥厚型梗阻性心肌病患者获得性血管性血友病因子缺乏，并指出这种关系并不特异于主动脉瓣疾病本身。

von Willebrand因子高分子量多聚体缺乏的机制，最初认为是其与血小板结合加速被清除的结果。随着血浆剪切力依赖的von Willebrand因子裂解机制的确认，及血浆蛋白酶ADAMTS13作用上述裂解过程的认识，Heyde综合征的病理生理机制总算得到阐明。

Heyde综合征的最后一个谜题是血管发育不良的机制。多数学者认为，血管发育不良系随年龄增加的常见血管病变，Heyde综合征仅仅是罕见止血缺陷病叠加一种常见血管病变而已。然而亦有证据表明年轻von Willebrand病患者存在固有的血管病变，甲床毛细血管镜下可见毛细血管扩张、迂曲和血液外渗。

60余年已过，主动脉瓣狭窄合并消化道出血的机制已得到阐明，这是转化医学的一个经典例子。