Cumulative Incidence and Clinical Risk Factors of Radiation Cystitis after Radiotherapy for Prostate Cancer

目的：本研究旨在评估前列腺癌外束放射治疗后总体和严重放射性膀胱炎的累积发病率，并调查预测放射性膀胱炎的临床因素。方法：这项回顾性研究包括 246 名患者，他们在 2013 年至 2016 年期间在我们机构接受了局部或局部晚期前列腺癌的外束放射治疗。其中，189 人接受了初级放射治疗，57 人接受了辅助/补救放射治疗。使用不良事件通用术语标准 5.0 版定义记录放射性膀胱炎，严重放射性膀胱炎定义为 3 级或更高级别。审查所有医疗记录以计算放射性膀胱炎的累积发病率。单变量和多变量 Cox 回归分析用于评估其与临床病理学特征的关联。结果：放射治疗后的中位随访期为 56 个月（范围 5-81）。放射性膀胱炎和严重放射性膀胱炎的5年累积发病率分别为16.2%和3.0%。多变量分析确定，辅助/抢救环境中的放射治疗是与放射性膀胱炎发展相关的唯一危险因素（风险比：2.75，p = 0.02）。结论：与作为主要治疗的放射治疗相比，前列腺切除术后的放射治疗与放射性膀胱炎的风险增加有关。

前列腺癌 (PCa) 是最常见的癌症之一，尤其是在发达国家。  对于非转移性局部 PCa，根治性前列腺切除术和放射治疗(   RT) 已被确定为可比较的治疗选择 。因此，大多数患者根据可能的并发症考虑每种治疗方案。RT 不仅经常被用作局部或局部晚期 PCa 的主要治疗方法，而且还被用作根治性前列腺切除术后的辅助/挽救治疗。尽管放射方式的创新有助于改善肿瘤控制和安全性，但必须告知患者泌尿生殖系统和胃肠道毒性的潜在风险。放射性膀胱炎 (RC) 是一种由骨盆放疗引起的出血性膀胱炎。辐射暴露越高，发生 RC 的风险就越大。此外，大多数 RC 病例的发病时间延迟，可能发生在 RT 后 20 年 。RC 的真实累积发病率一直存在争议，在以前的报告中为 9% 至 25%。RC 的病理特征是进行性闭塞性动脉内膜炎，引起膀胱灌注不足，导致萎缩和纤维化，随后出现膀胱黏膜坏死和血尿。    RC 的管理一直充满挑战且尚未确立。膀胱黏膜持续出血，如果不可逆和进行性，将考虑经尿道凝血或高压氧治疗。此外，对这些治疗无效将需要尿流改道 [ 9   ]。出血性贫血和 RC 感染甚至会产生致命的后果。尽管有几篇论文报道了泌尿生殖系统和胃肠道毒性作为 RT 不良事件的发生率 ，但  只有少数研究关注 RC 并调查其潜在危险因素。在这些研究中，吸烟和抗血栓治疗已被证明是 RC  的重要危险因素。近年来，调强放射治疗 (IMRT) 彻底改变了放射肿瘤学，预计可减少对前列腺周围器官，尤其是膀胱和直肠的辐射暴露 [ 4  ]。在 IMRT 时代识别 RC 的发生率是有用的。因此，在这项回顾性研究中，我们调查了 RC 的累积发病率，以及接受 PCa 外照射放疗 (EBRT) 的患者的 RC 预测危险因素。

患者和方法

研究人群

    这项研究得到了机构审查委员会的批准。2013 年至 2016 年间，269 名患者在东京大学医院接受了非转移性 PCa 放疗。其中，我们排除了接受或不接受 EBRT 的近距离放射治疗或随访不到 3 个月的患者，剩下 246 名患者 (91%) 可用于分析。  审查医学报告，并收集以下临床参数：  年龄、性别、合并症（包括慢性高血压和糖尿病）、抗血栓药物的使用情况、诊断时的前列腺特异性抗原（PSA）水平、临床 T 分期、分级组、RT设置（主要或辅助/补救）和 RT 的辐射累积剂量 (Gy)。  RC 被诊断为肉眼血尿，没有其他可解释的原因，如感染、泌尿生殖系统恶性肿瘤或药物性膀胱炎。  严重程度根据不良事件通用术语标准 (CTCAE) 5.0 版进行评估，严重 RC 定义为 3 级或更高级别。

IMRT协议

     根据 D'Amico 风险分类 [   1   ,   2   ]，EBRT 作为主要放疗仅针对低风险组的前列腺进行，针对中度风险组的前列腺和精囊基底进行，以及高危人群的前列腺和精囊。常规方案是 38 次 2 Gy 到总共 76 Gy，在给予抗血栓药物的情况下减少到 72 Gy。  辅助放疗的适应症是根据患者的治疗偏好和不良病理特征确定的，包括精囊侵犯、手术切缘阳性的前列腺外延伸或伴随的 Gleason 模式 5。在 PSA 复发的情况下进行抢救性放疗 [ 1   , 2   ]。临床目标体积的定义是根据放射治疗肿瘤学组 (RTOG) 共识指南确定的，并且之前已详细描述过 [ 18   ]。接受辅助放疗的患者分 31 次接受 62 Gy，而接受挽救性放疗的患者分 33 次接受 66 Gy，如果有的话，通过磁共振成像检测到复发性病变的增加。

统计分析

    Kaplan-Meier 分析用于估计 RC 和严重 RC 的累积发病率。Cox比例风险回归模型用于单变量和多变量分析。使用 JMP 13.2.1 (SAS Institute, Cary, NC, USA) 进行统计计算。显着性设定为p < 0.05。

结果

患者特征

    人口统计学特征和肿瘤特征见表  1 。中位随访时间为 56 个月（四分位距，IQR，47-64 个月）。超过四分之三的患者 ( n = 189, 77%) 主要接受 EBRT 治疗，其他患者 ( n = 57, 23%) 接受辅助或挽救性放疗。68 名 (27%) 患者接受了抗血栓治疗。手术病理学确定了 28 名前列腺外延伸患者和 11 名精囊侵犯患者。43 例手术切缘阳性。在随访期间，10 名患者接受了辅助放疗，47 名患者因 PSA 复发接受了挽救性放疗。

表格1。

治疗前患者特征

所有接受 EBRT 作为初始治疗的患者都接受了 IMRT 治疗。 另一方面，在接受辅助/挽救性放疗的患者中，40 人（70%）接受了 IMRT 治疗，17 人（30%）接受了三维适形放疗（3D-CRT）。

RC的累积发生率

     RC 和严重 RC 的 5 年累积发病率分别为 16.2% 和 3.0%（图  1 ） ）。在 34 名发生 RC 的患者中，19 名进行了计划外门诊，其中 6 名需要住院接受进一步治疗；2例（0.8%）需要输血，1例（0.4%）和3例（1.2%）分别进行了电凝和高压氧治疗。RC 的累积数量在潜伏期 1 年后线性增加，并且假设在 EBRT 后的整个期间发生肉眼血尿的风险几乎保持不变。排除 3D-CRT 病例后，RC 和严重 RC 的 5 年累积发病率分别计算为 15.1% 和 3.2%。另一方面，在我们的队列中，放射性直肠炎的 5 年累积发病率为 11.4%。

图。1。

放射性膀胱炎（ a）、严重放射性膀胱炎（b ）的累积发病率。

RC 的风险因素

    临床病理因素与 RC 的关系见表  2 。单变量分析显示，Charlson 合并症指数和 RT 设置与 RC 的发展显着相关。多变量分析确定 RT 设置是与 RC 相关的唯一重要因素（风险比：2.75，p = 0.02）。在这项研究中，抗血栓治疗不影响肉眼可见的血尿。在排除使用 IMRT 以外的其他方式的患者的亚组分析中获得了类似的结果（表  3 ）。图 2 分别显示了作为主要 RT 和辅助/补救 RT 治疗的患者中 RC 的累积发生率。初始放疗组 RC 的 5 年累积发生率为 11.1%，辅助/补救放疗组为 33.5%。另一方面，关于放射性直肠炎，Cox 回归分析显示 RT 设置不是显着的预测因素 ( p = 0.12)。此外，我们无法确定严重 RC 发展中的任何统计学显着因素。

表 2。

临床病理变量与放射性膀胱炎关联的单变量和多变量 Cox 比例风险回归分析

表3。

IMRT 治疗患者临床病理变量与放射性膀胱炎相关性的单变量和多变量 Cox 比例风险回归分析

图 2。

接受初次放疗和辅助/挽救性放疗的患者中放射性膀胱炎的累积发生率。

讨论/结论

     在我们的研究中，RC 的 5 年累积发病率为 16.2%，与之前研究中观察到的 RC 发病率报告一致 [   7   ,   8   ]。此外，严重RC的5年累积发生率仅为3.0%，没有病例需要尿流改道。然而，RC 的真实累积发病率，特别是长期的，是有争议的。造成这种情况的原因如下：每项研究的定义不同，由于发病时间长而需要较长的观察期，失访率高，以及使用不同的放射方式。  这种严重 RC 的低发病率可以通过引入新的放射治疗技术（如 IMRT）来解释。随着剂量递增放射治疗的出现，人们推测靶器官的放射剂量增加了，而邻近器官的放射剂量减少了，从而降低了毒性。据报道，调强放疗与急性胃肠道和泌尿生殖系统毒性显着降低有关  。

据我们所知，这是第一项比较 RT 设置以促进 RC 发展的研究，尤其是在 IMRT 时代。我们的研究结果表明，在 PCa 患者中，辅助/挽救性放疗的 RC 风险显着高于原发性放疗。另一方面，RC 的累积发生率与年龄、临床 T 分期或抗血栓治疗之间没有相关性。

RC 在辅助/挽救性 RT 组中更常见的最可能原因是前列腺切除，这导致膀胱暴露于更多辐射。放疗设置之间放射性直肠炎的发生率没有差异这一事实进一步证实了这一假设。

辅助/挽救性放疗组的 5 年累积发病率为 33.5%，与其他国家先前报道的病例相比相对较高 [   13-15   ,   20   ] ，但大多数为 2 级或更低  。  日本的一个机构报告说，在接受 IMRT 的辅助/挽救性 RT 组中，RC 的患病率为 20.4% [   21   ]。但需要注意的是，本报告计算的是患病率，而不是累积发病率，5年累积发病率可能高于报告的比例。

种族差异可能与辅助 / 补救 RT 组 RC 的高发生率有关。此外，由于术后尿失禁和功能性膀胱容量丧失，在照射过程中无法完全伸展膀胱，可能导致膀胱暴露于更多的辐射，但具体原因尚不清楚。  立体定向放射治疗目前在我们研究所用作 PCa 的标准治疗方法，是一种新的治疗方式，应在未来的研究中加以考虑 [ 22   ]。有关 RC 的准确和更新累积发病率及其潜在风险因素的信息对于正确告知患者 RT 可能的不良反应非常重要。这项研究表明 IMRT 可以安全地应用于老年人，即使他们接受了抗血栓治疗。随着预期寿命的延长和 PCa 患者数量的增加，放疗将成为更重要的治疗选择。  此外，降低局部PCa的切缘阳性率对于泌尿科医师来说是当务之急。机器人辅助根治性前列腺切除术已成为标准治疗，与耻骨后根治性前列腺切除术相比，阳性切缘率显着降低[ 23   ]。然而，据报道，正保证金率仍在 10% 左右 [ 23   ]。我们必须牢记，减少术后 PSA 复发以避免挽救性 RT 是防止过度 RT 引起的不良反应的最佳方法。此外，我们应该仔细考虑辅助放疗的适应症。  我们的研究受到回顾性设计和小样本量的限制。  此外，该研究在随访病例中相当缺乏，在5年的随访点上，只有不到三分之一的患者可以被随访，这可能导致累积发病率的误差增加.   最后，由于在我们的研究中诊断 RC 不一定需要膀胱镜检查，因此 RC 的发生率可能被高估了。

    总之，RC 和严重 RC 的 5 年累积发病率分别为 16.2% 和 3.0%。这项研究表明，前列腺切除术后的放疗会增加 RC 的风险，尽管大多数病例为 2 级或更低，并通过保守治疗解决。

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