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胆管癌要药佩米替尼获批新适应症,一文回顾FGFR2抑制剂在胆管癌内的应用

临床医学

2022-08-31      

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Incyte于美国东部时间2022年8月26日上午宣布FDA批准达伯坦®,佩米替尼片(Pemazyre®,Pemigatinib)作为FGFR1重排的髓系/淋巴肿瘤(MLN)的第一个也是唯一的靶向治疗药物。

该次批准是基于2期FIGHT-203试验(NCT03011372)的数据结果,FIGHT-203是一项2期、多中心试验,该试验检查了pemigatinib在28名具有FGFR1重排的复发或难治性MLN患者中的安全性和有效性。试验的主要终点是达到CR的参与者比例,次要终点包括达到CR或PR的受试者比例、完全细胞遗传学缓解、CR持续时间、缓解持续时间、无进展生存期、总生存期、安全性和耐受性。

在伴有或不伴有EMD的骨髓慢性期患者(N=18)中,完全缓解(CR)率为78%(95%CI,52%-94%)。这些患者达到CR的中位时间为104天(44-435天),而中位CR持续时间尚未达到(1+至988+天)。

最常见(≥20%)的不良反应是高磷血症(74%)、指甲毒性(62%)、脱发(59%)、口腔炎(53%)、腹泻(50%)、干眼症(50%)、疲劳(44%)、皮疹(35%)、腹痛(35%)、贫血(35%)、便秘(32%)、口干(32%)、鼻出血(29%)、视网膜色素上皮脱离(26%))、四肢疼痛(26%)、食欲下降(24%)、皮肤干燥(24%)、消化不良(24%)、背痛(24%)、恶心(21%)、视力模糊(21%)、外周水肿(21%)和头晕(21%)。

pemigatinib早在2020年4月17日被FDA加速批准为首个适用于治疗FGFR2融合/重排的成人复发或难治性先前治疗、不可切除的局部晚期或转移性胆管癌(CCA)的药物。借此机会重新回顾下pemigatinib与FGFR2抑制剂在胆管癌中的发展历程。

FGFR信号通路与胆管癌

……

FGFR是膜结合受体酪氨酸激酶(RTK),包括分别由flg、bek、cek-2和frek基因编码的FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4。FGF为三个免疫球蛋白Ig样环/结构域的特定区域基质分子。与天然配体FGF的结合对于FGFR激活是必需的,并通过胞内结构域C末端部分的自磷酸化诱导受体二聚化。FGFR变得活跃并磷酸化其他参与细胞存活和增殖的特定途径的受体或效应分子,包括RAS-MAPK、PI3K-AKT、PLCγ和STAT。

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FGF/FGFR复合物的激活发生在胚胎发生、器官发生和血管生成中,参与调节不同的生物分子过程,如细胞凋亡、细胞粘附、细胞运动和细胞分化。

此外,FGFR信号是人类癌症中最常见的失调通路之一,通过各种分子机制,如FGFR基因的扩增、融合、错义突变。FGFR信号的失调与抗癌药物抗性的增殖、存活和发展以及促进肿瘤微环境中的新血管生成和免疫逃避有关。

从诊断和治疗的角度来看,CCA中最相关的FGFR畸变表现为FGFR2融合或重排,FGFR2分子畸变发生在15%到20%的病例中。FGFR融合在调节不同的生物分子机制中发挥作用,例如肿瘤细胞的迁移、锚定和聚集,从而激活特定的分子途径。

FGFR2抑制剂的前期研究

……

鉴于FGFR2基因改变在iCCA中的生物学相关性,FGFR信号的治疗靶向已迅速成为一种有前途的治疗方法,各种分子靶向药物在该疾病中正在进行临床前和临床药物开发过程。FGFR抑制剂可分为四组分子:1.非选择性酪氨酸激酶抑制剂(TKI);2.选择性靶向FGFRs的TKI;3.FGF配体陷阱;4.FGFR导向的单克隆抗体。

在iCCA中最广泛使用的FGFR阻断治疗方法是TKI,它是通过干扰ATP或酪氨酸激酶结构域底物的结合直接抑制受体激酶活性的小分子。非选择性TKI包括仑伐替尼、多韦替尼(Dovitinib)、法米替尼(Famitinib)和厄达替尼(Erdafitinib)是第一类开发的对各种RTK(包括FGFR、VEGFR、PDGFR、FLT3、RET、KIT和BCR-ABL)具有显着活性的化合物。尽管多靶点同时抑制可能会增强其功效,但会导致安全性受损。此外,多激酶抑制剂对FGFRs的相对生物活性较弱。

选择性FGFR TKI(包括pemigatinib、derazantinib、JNJ-42756493、AZD4547、BGJ398和TAS-120)的开发代表了FGFR2依赖性肿瘤治疗靶向的转折点,其特征在于对FGFR的高亲和力和对一些其他分裂TK(如VEGFR、PDGFR和EGFR)的选择性。pemigatinib(INCB054828)是一种pyrido(4,3-d)pyrimidin-2-one衍生物,对FGFR1、FGFR2和FGFR具有选择性抑制剂活性。

Pemigatinib的二线治疗

……

FIGHT-202这项多中心、开放标签、单臂、多队列、2期研究报告了pemigatinib用于至少接受过一次全身性治疗后出现进展的CCA患者的疗效。

该次研究共招募了146名患者:107名有FGFR2融合或重排,20名有其他FGF/FGFR改变,18名没有FGF/FGFR改变,1名有未确定的FGF/FGFR改变。所有患者均自行口服pemigatinib,起始剂量为13·5mg,每天一次(21天周期;服用2周,停用1周)。根据RECIST1.1通过独立审查评估肿瘤反应。

主要终点是获得客观反应的FGFR2融合或重排患者的比例,由独立的中央审查评估;次要终点是反应持续时间、疾病控制患者的比例、无进展生存期、总生存期等。

107名FGFR2融合或重排患者中有38名(35.5%)达到了集中确认的客观反应。3名(2.8%)患者已确认完全缓解,35名(32.7%)已确认部分缓解。107名患者中有88名(82%)实现了疾病控制。在主要分析时进行的敏感性分析表明,前60名FGFR2融合或重排患者(按照原始方案入组)达到客观缓解的比例与方案修订后纳入该队列的47名患者增加了样本量(60名患者中的21名[35.0%] vs 17名[36.2%])。mPFS为6.9个月;数据截止时的mOS为21.1个月。

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最常见的不良事件是高磷血症,146名患者中有88名(60%)发生;其他任何级别的常见全因不良事件(发生率≥40%)包括脱发、腹泻、疲劳和味觉障碍。

进一步的FIGHT-302的3期试验(NCT03656536)目前正在积极招募患者,以评估pemigatinib与标准化疗在不可切除或转移性胆管癌一线治疗中的疗效。该试验预计于2023年完成招募,预计于2026年完成。

其它FGFR2抑制剂以及正在进行的实验

……

1期试验(NCT04088188):吉西他滨和顺铂联合AG120/ pemigatinib治疗晚期胆管癌的I期、多中心、开放标签、剂量降级和扩展研究正在积极招募患者,并将确定pemigatinib与吉西他滨和顺铂联合在一线治疗中的疗效,预计完成日期为2025年。

许多其他2期和3期研究正在评估胆管癌中的新型FGFR抑制剂,包括Infigratinib(NCT02150967)、Erdafitinib (NCT02699606)、Derazantinib(NCT03230318)和Futibatinib(TAS-120)(NCT04093362)。

这些药物的总体反应率在二线设置中略有不同。评估Infigratinib在转移性CCA中的2期试验已公布ORR为23.1%,mPFS为7.3个月,mOS为12.2个月。值得注意的是,在他们的试验中,81%的患者有FGFR2融合,19%有其他FGFR2重排。

2期FOENIX-CCA2研究评估了Futibatinib,一种不可逆的FGFR1-4抑制剂,用于全身化疗后类似的转移性CCA患者群体。在2021ASCO大会上报告的ORR为41.9%,mPFS为9.1个月,mOS高达21.7个月。

Derazanatinib是一种有效的FGFR1-3激酶抑制剂,对集落刺激因子1受体具有额外的活性,据FIDES-01其ORR为20.7%,mPFS为5.7个月。这项研究最新数据已在2022 ASCO大会上披露,已有28名患者入组,mPFS上升到7.3个月,3个月和6个月无进展的概率分别为76.3%和50.3%。

Erdafitinib在一项开放标签、多中心、2a期研究LUC2001(NCT02699606)中被调查,根据其在2022 ACSO上公布的数据显示22名患者入组调查,ORR为40.9%,mPFS为 5.6个月,mOS为 40.2个月。

(注:目前部分研究结果样本量较小,还需要等待更多报告来揭示疗效,本文不做对比。)

展望

近年来,由于疾病生物学知识的提高,CCA已成为一种多方面的疾病,其特征在于不同的分子亚群,每个亚群都具有独特的临床病理学和治疗意义。其中,FGFR2基因融合标志着一个特定的iCCA亚组,该亚组越来越多地被验证为晚期临床开发中各种FGFR抑制剂的治疗靶点。与历史对照相比,抗FGFR2药物的疗效数据前所未有,耐受性良好。尽管如此,一些研究问题仍有待在不久的将来解决,主要涉及规避耐药机制的方法以及对更具选择性和更强效的抗FGFR药物的需求。

声明:本资料中涉及的信息仅供参考,请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。




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