接受骨髓抑制化疗的癌症患者常有发生化疗诱导的中性粒细胞减少症(CIN)的风险。中性粒细胞减少使患者易发生可能危及生命的并发症，包括发热性中性粒细胞减少症(FN)、抗生素使用、住院治疗和死亡率增加。此外，肿瘤医师可能会降低化疗剂量，这可能导致相对低剂量强度，并对治疗结果产生负面影响。粒细胞集落刺激因子(Granulocyte colony-stimulating factors, G-CSFs)于20世纪90年代首次引入临床，降低了这些并发症的发生率并改善了患者结局。

01 CIN的临床后果

中性粒细胞减少的持续时间和严重程度是FN发展和危及生命的感染的主要危险因素。出于监管和药物批准的目的，以及便于不同临床试验之间的比较，中性粒细胞减少症采用4分量表进行分级。发热合并重度中性粒细胞减少症(中性粒细胞绝对计数＜500个细胞/mm3)定义为FN，而重度中性粒细胞减少症被认为是中性粒细胞减少症最严重的形式。CIN的临床后果包括FN及其导致的口服或静脉抗生素使用、计划外的急诊就诊和住院，以及可能的死亡。此外，为了减轻中性粒细胞减少症，后续化疗周期需要降低或延迟剂量，这可能对患者结局产生不利影响。

02 FN发生的时间与频率

FN通常在第一个化疗周期发生，从第2个化疗周期开始发病率降低，部分原因可能是第1个化疗周期内ANC测定FN后，第2个化疗周期的化疗剂量降低。有研究回顾性分析2007-2010年2131例接受化疗的实体瘤或非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者的电子健康档案数据，其中401例患者共发生458次FN，41%的FN发作发生在第1个周期，FN的发生率随着后续周期的增加而降低。2003年对在美国社区医疗机构接受治疗的NHL患者进行的一项分析表明，半数以上(59%)的FN住院发生在前两个化疗周期。不同肿瘤类型的FN发病率不同。一项对接受高危化疗方案但未接受G-CSF预防的患者进行的回顾性分析显示，在乳腺癌、肺癌和NHL患者中，第1周期FN的发生率相似(7.5 ~ 8.8%)，而在结直肠癌患者中未发现FN病例。在第1周期和整个治疗周期中，观察到不同中危化疗方案之间FN的发生率存在差异。在所有周期和肿瘤类型中，有趣的是，在有或无危险因素的中间组中，FN的风险接近15-20%或更高。

03 发病率、死亡率、住院率以及

对化疗效果的影响

发生FN的患者发病率和死亡率增加。与倾向匹配的对照组相比，FN的发生可预测实体瘤或NHL患者的早期死亡率和总死亡率(HR分别为1.15和1.35)。在另一项研究中，死亡率最高的是肺癌患者(35.6例死亡/ 1000人)，其次是结直肠癌(9.00例)、NHL(8.22例)、卵巢癌(5.40例)和乳腺癌(2.19例)。FN的发展可能导致计划外的急诊评估和住院，这是不方便且昂贵的。住院率因肿瘤类型和合并症而异。肺癌患者发生FN相关住院的风险最高(95.34 / 1000人-月)，其次是卵巢癌(60.02 / 1000人-月)、结直肠癌(56.80 / 1000人-月)、NHL(51.52 / 1000人-月)和乳腺癌(32.99 / 1000人-月)。发生FN患者的平均住院时间为4.1 ~ 7.9天，并随着主要合并症的数量而增加。因FN住院的患者死亡率为10%，有多种或严重合并症的患者死亡率更高( ~20%)。

FN的另一个后果是降低剂量和推迟后续化疗周期。较低的化疗RDI对根治性治疗的结果有负面影响。随着时间的推移，给药延迟和减量的发生率有所下降。在对2006—2009年和1993—2001年接受治疗的侵袭性b细胞NHL患者进行的比较中，剂量降低，而达到RDI≥85%的患者百分比增加(68% vs. 52%)。这归因于NHL患者中G-CSF的使用率增加(分别为75%vs.12%)，以及随后FN的使用率较低(12%vs.21%)。

04 CIN和FN的预防和治疗

识别发生FN风险增加的患者是癌症患者管理的一个关键组成部分，以预防CIN相关并发症。与FN风险相关的主要因素是化疗方案。化疗方案分为低、中、高FN风险。美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)和欧洲癌症研究和治疗组织(European Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC)指南包括根据恶性肿瘤和FN风险状态分类的广泛使用的化疗方案清单。美国临床肿瘤学会(ASCO)、EORTC和NCCN指南建议从第一个化疗周期开始使用G-CSF药物进行一级预防，并使用FN风险≥20%的方案持续至后续化疗周期。对于中危化疗方案(10 ~ 20%)，我们建议有1个或多个危险因素的患者进行G-CSF一级预防，我们认为应考虑G-CSF预防，而不是降低化疗剂量。低FN风险方案应接受G-CSF预防。应在随后的每个化疗周期进行风险重新评估。如果患者发生FN或剂量限制性中性粒细胞减少事件，并且在前一个周期中未使用G-CSF，则应在后续周期中强烈考虑使用G-CSF进行二次预防。许多临床医师主张对患者进行更具体的、个性化的风险评估。 

05 G-CSF药物的益处和不良事件

以G-CSF为基础的制剂可将成熟的中性粒细胞分界到外周血中，并加速骨髓中定向中性粒细胞前体细胞的成熟。临床表现为化疗开始后4 天内中性粒细胞计数升高，中性粒细胞最低值时间延迟至化疗后7 或8 天，减少最低值深度，至化疗后14 天中性粒细胞恢复。因此，G-CSF药物降低了FN和已证实的感染的风险，并减少了对抗生素的需求和住院治疗，这是FDA批准的基础。随后的研究表明，G-CSF药物可降低有FN发生风险患者的FN发生率，减少住院时间，并促进中性粒细胞恢复。此外，最近的荟萃分析(包括随访至少2年的研究)表明，G-CSF药物可改善化疗后的总生存期。

与所有已批准的G-CSF制品相关的主要不良事件(AE)是骨痛，发生率为25-83%。G-CSF诱发骨痛的机制可能是骨髓扩张、促炎环路的激活以及周围神经纤维对疼痛刺激的敏感性。预防性使用抗组胺药、非甾体抗炎药和对乙酰氨基酚可能有助于治疗G-CSF诱导的骨痛;然而，关于其益处的证据有限。其他与G-CSF药物相关的副作用包括头痛(15-70%)、恶心和/或呕吐(3-18%)、发热/寒战/出汗(0-27%)、疲劳(9 - 59%)、皮肤反应(1-3%)和肌痛(13-68%)，尽管这些副作用可能反映了使用G-CSF药物的化疗的不良反应。继发性恶性肿瘤的风险增加，最常见的急性髓系白血病和骨髓增生异常综合征，也被报道在G-CSF给药后。

06 预防和治疗CIN和FN的新兴药物

鉴于G-CSF的局限性，需要针对CIN和FN的其他预防和治疗方案。最近批准的新药、正在监管审查的药物或处于后期开发阶段的药物可能会改变CIN和FN的治疗格局。值得注意的是，在2022年9月9日Spectrum Pharmaceuticals宣布，新型长效粒细胞集落刺激因子Rolontis（eflapegrastim）在美国获FDA批准上市，这是20多年来首款获FDA批准的新型长效G-CSF药物。

Eflapegrastim是Spectrum Pharmaceuticals从韩美制药引进的一种新型长效G-CSF，通过柔性的PEG连接子将重组人G-CSF与IgG4 Fc片段共价相连。这种与Fc片段结合的独特结构赋予了Eflapegrastim更长的半衰期与更高的活性。此次获批是基于代号为ADVANCE、RECOVER这两项III期研究数据，ADVANCE研究是第一项III期研究，达到了Rolontis和培非格司亭（pegfilgrastim）之间的严重中性粒细胞减少症的持续时间（DSN）非劣效性的主要疗效终点。Rolontis组的平均DSN±SD为0.19±0.478天，培非格司亭为0.34±0.668天，表现出非劣效性（p<0.0001）。

研究显示，与培非格司亭相比，Rolontis对严重中性粒细胞减少症的绝对风险降低了8.5%（Rolontis 84.2%；培非格司亭75.7%）。绝对风险降低是指没有严重中性粒细胞减少症的患者百分比的差异。新的安全性数据还表明，两个治疗组之间的不良事件没有显著差异。

RECOVER研究（n=237）是第二项III期研究，旨在评估Rolontis在治疗早期乳腺癌患者化疗诱导的中性粒细胞减少症方面的安全性和有效性。该研究达到Rolontis和培非格司亭之间DSN非劣效性的主要疗效终点。两个治疗组之间的不良事件特征也相似。

虽然预防性G-CSF药物的批准和广泛使用减少了FN的临床后果，但它们也有包括副作用、起效晚等局限性。生物仿制药G-CSF产品的出现改善了药物可及性，同时保持了原药分子的疗效和安全性，从而帮助减轻了一些患者的经济负担。然而，最近批准的Eflapegrastim以及其他类型长效G-CSF的持续开发可能会改善未来预防CIN和FN的策略。特别是，与标准G-CSF疗法相比， pegfilgrastim的其他作用机制可能具有几个优势，包括化疗当天给药、仅限于无骨痛以及潜在的抗肿瘤活性。更多的研究可能进一步确定这些新兴药物作为与化疗方案联合预防实体瘤中CIN和FN的新标准治疗的作用。

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