挽救甲状腺——微小乳头状癌的过度治疗

避免甲状腺微小乳头状癌过度治疗

今年（2018年），美国将有超过50,000人被诊断为甲状腺癌1。其中3/4为女性；这些女性患者诊断时的中位年龄约为50岁（作为背景信息，乳腺癌诊断时的中位年龄为62岁）。对于美国人，甲状腺癌诊断越来越常见：在过去25年中，甲状腺癌发病率增加了两倍，主要反映了甲状腺微小乳头状癌的检出2。

尽管发病率急剧上升，但甲状腺癌死亡率仍保持稳定，这提示存在广泛的过度诊断——检出了并非注定导致临床疾病或死亡的甲状腺癌3。因此，显然需要设法减少甲状腺癌的检出——例如，美国甲状腺学会（American Thyroid Association）提倡不要筛查甲状腺癌，不要对甲状腺小结节进行活检4。然而，还需要努力减少过度治疗。我们支持对特定的甲状腺微小乳头状癌患者进行主动监测这一选项5，但我们也认识到有些患者更愿意切除甲状腺癌。在这种情况下，问题变成切除多少甲状腺。

甲状腺癌的“完全”手术是甲状腺全切除术。甲状腺全切除术有损伤一侧喉返神经（或罕见情况下双侧喉返神经）的风险，以及因全部4个甲状旁腺损伤而导致甲状旁腺功能减退的风险；还需要终身接受甲状腺激素替代治疗。范围小一些的手术是甲状腺单侧叶切除术，或切除约一半的甲状腺。这种手术的神经损伤风险较低，完全避免了甲状旁腺功能减退的风险，并保留了甲状腺组织——许多患者无须接受永久性甲状腺激素替代治疗。放射性碘（RAI）辅助治疗必须在甲状腺全切除术之后进行。

越来越清楚的是，甲状腺全切除术（有或没有RAI治疗）和甲状腺单侧叶切除术之间的选择对甲状腺癌死亡风险几乎没有影响。图示用甲状腺全切除术或甲状腺单侧叶切除术治疗的局灶性甲状腺乳头状癌（直径≤2 cm）患者因甲状腺癌死亡的25年风险（参见补充附录，补充附录可在NEJM.org获取）。该图证实了关于甲状腺微小乳头状癌的两个事实：首先，甲状腺癌死亡的风险极低（25年死亡率约为2%），其次，风险不受手术选择影响。

局灶性甲状腺微小（直径≤2 cm）乳头状癌患者的手术治疗

上图显示接受甲状腺全切除术或甲状腺单侧叶切除术治疗的52,117例患者因甲状腺癌死亡的25年风险。插图显示放大的y轴上的相同数据。下图显示美国各年代人群的手术率。数据来自监测、流行病学和最终结果（Surveillance，Epidemiology，and End Results）数据库，1988—2014年。

鉴于甲状腺全切除术的额外危害，人们会预期，认识到甲状腺单侧叶切除术具有相似疗效将使其成为主要手术方法，特别是考虑到小肿瘤的检出越来越多。然而事实恰恰相反。下图显示甲状腺全切除术率增加的速度实际上比甲状腺单侧叶切除术率增加的速度更快。目前，约80%接受局灶性甲状腺乳头状癌（直径≤2 cm）手术的患者接受甲状腺全切除术。

为什么医师会让患者承受甲状旁腺功能减退和喉返神经损伤的额外风险？为什么我们要让患者终身接受甲状腺激素替代治疗？

患者偏好并不是一个合理的解释。相对于主动监测（如果这是患者可以采用的一个治疗选择），患者可能对手术有强烈偏好，因为对癌症进行单纯观察的想法是如此陌生，特别是考虑到我们数十年有关迅速采取治疗措施的指导。但患者不太可能先前存在对手术策略的偏好；相反，他们会向医师寻求建议。

因此，留给我们的可能的解释就是医师的偏好。外科医师和内分泌科医师可能只是认为甲状腺全切除术是更好的策略，并且可能不相信相反的数据。他们可能会指出，目前的所有数据都是基于观察性研究，而不是随机试验——但用于支持甲状腺全切除术的数据也是同样情况。我们永远不会开展比较甲状腺全切除术和甲状腺叶切除术的随机试验：事件发生率非常低，以至于有足够统计学功效的试验将需要对数万例患者进行数十年的随访。

其他人可能会指出，甲状腺癌导致的死亡不是唯一的相关结局：除此之外还有甲状腺癌复发风险。降低复发风险确实是甲状腺全切除术和RAI的一个目标。然而，临床上有危险的复发风险应该体现在甲状腺癌死亡的风险中。鉴于微小乳头状癌患者因甲状腺癌死亡的情况罕见，因此临床上有死亡危险的复发一定也极其罕见。

我们担心，甲状腺全切除术持续实施的理由不是数据不足，而是认识和动机不足。外科医师可能会低估自己手术的并发症发生率，特别是如果他们很少实施这种手术。此外，手术量较少的外科医师可能不了解新的实践指南，因为甲状腺手术仅占其临床工作的一小部分。

其他人可能是选择遵循长期的实践惯例——这些惯例是在过去建立的，而当时甲状腺癌诊断时通常已经是体积较大、可触知的病变。甲状腺全切除术被认为是最完全的手术，也是为RAI辅助治疗做准备的手术。常规实践途径和监测策略是针对甲状腺癌高危患者设计的。医师很难降低治疗强度。如果给予今天患者的治疗比给予过去患者的少，可能会使医师感觉暴露于风险，而省略RAI治疗会减少一些内分泌科医师与核医学科医师的收入来源。

这些方面的压力远超出对甲状腺癌本身的考虑。现在，新的检测方法通常会发现小的乳腺癌、前列腺癌、肾癌和肺癌。在这些情况下，不遵循针对高危疾病制订的实践惯例，可能会引起临床焦虑并减少收入来源。降低治疗强度可能还会增加患者的焦虑。初级保健医师可以教育患者，让患者了解我们称为“癌症”的疾病的异质性，以及引导患者通过针对较晚期甲状腺癌设计的系统，从而提供帮助。

面对这一新的、由癌变范围有限的患者组成的大人群，癌症研究者最好将注意力集中在如何更好地预测疾病的自然史上。虽然标准方法是收集有关癌症生物学的数据，但这样做会漏掉宿主的生物学。我们认为，关于癌症检测方法的数据将为已有信息提供补充，并且在肿瘤登记（例如美国国立癌症研究所监测、流行病学和最终结果[Surveillance, Epidemiology, and End Results，SEER]数据库）数据收集中具有高优先级。纳入一个三分类变量（癌症是通过临床检测到[基于症状和体征]、通过筛查检测到[与乳腺癌和前列腺癌更相关，并且越来越多地与肺癌相关]，还是偶然检测到[与甲状腺癌和肾癌更相关，在历史上与肺癌相关]）可以添加重要的预后信息。

发声功能和内分泌功能对患者很重要。在过去25年中，美国约有15万例女性和5万例男性因微小乳头状癌接受了甲状腺全切除术；这些患者全部需要接受甲状腺激素替代治疗，其中数千人患甲状旁腺功能减退，或者出现不必要的声音改变。这些后果太重要了，不应该因为治疗习惯变化和担心治疗不足而受到影响。积极监测应该是微小乳头状癌患者的一个选项。对于更愿意接受干预或疾病需要干预的患者，我们应该明确指出甲状腺单侧叶切除术通常是最好选择。

作者信息

H. Gilbert Welch, M.D., M.P.H., and Gerard M. Doherty, M.D. From the Department of Medicine, Dartmouth Institute for Health Policy and Clinical Practice, Hanover, NH (H.G.W.); and the Department of Surgery, Brigham and Women's Hospital, Boston (G.M.D.).

参考文献

1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2018. CA Cancer J Clin 2018;68:7-30.

2. National Cancer Institute. Surveillance, Epidemiology, and End Results Program (SEER) database (www.seer.cancer.gov).

3. Ahn HS, Kim HJ, Welch HG. Korea's thyroid-cancer “epidemic” — screening and overdiagnosis. N Engl J Med 2014;371:1765-1767.

4. Haugen BR, Alexander EK, Bible KC, et al. 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer: the American Thyroid Association guidelines task force on thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid 2016;26:1-133.

5. Tuttle RM, Fagin JA, Minkowitz G, et al. Natural history and tumor volume kinetics of papillary thyroid cancers during active surveillance. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg 2017;143:1015-1020.

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