前言：我们知道肺癌的预后最主要看分期，分期越早，治疗效果越好；术后是否需要辅助治疗，也主要看分期，分期越早越是不需要。2021年有出台过一个术后辅助治疗的指南。告诉我们1A期肺癌术后辅助化疗没有获益，所以目前普遍的、正确的观点是1A期肺癌不需要术后辅助治疗，只需随访；而1B期有高危因素的经多学科讨论可以予以化疗，EGFR阳性的建议奥悉替尼术后辅助靶向治疗。但现在有越来越多医生也在重新审视这一观点，难道1A期真的就不需要术后辅助治疗吗？那为什么仍只有75%的5年生存率？如何筛选出那些有较大复发转移风险的1A期患者，对他们进行辅助治疗是不是能改善预后？我个人是一直认为指南是滞后的，落后于临床的需要求，有时候，突破指南也是需要的。今天我们来聊聊这个话题。

早期肺癌的五年生存率：

我们先来看不同分期肺癌的治疗效果情况，我汇成下面的表格，以方便对比：

即使是1A期的早期肺癌仍只有77-92%或75%的5年生存率！这给了这个群体非常大的思想压力。为什么早期肺癌的治疗效果仍不够如人意？

肺癌的TNM分期：

我们发现肺癌的分期主要基于三个方面，一是肿瘤大小，即T分期；二是淋巴结有无转移，即N情况；三是有无远处转移，即M情况。有且只有这三个维度来确定最终的分期。具体是下面这样的：

第八版的TNM分期表：

其中最新版的卫健委肺癌诊疗指南2022版关于T分期的描述是如下这样的：

T 分期（原发肿瘤）

pTX：未发现原发肿瘤，或者通过痰细胞学或支气管灌

洗发现癌细胞，但影像学及支气管镜无法发现。

pT0：无原发肿瘤的证据。

pTis：原位癌

pT1：肿瘤最大径≤3cm，周围包绕肺组织及脏层胸膜，

支气管镜见肿瘤侵及肺叶支气管，未侵及主支气管。

pT1mi：微浸润性腺癌。

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pT1a：肿瘤最大径≤1cm。

pT1b：肿瘤 1cm<最大径≤2cm。

pT1c：肿瘤 2cm<最大径≤3cm。

pT2：肿瘤 3cm<最大径≤5cm；或者肿瘤侵犯主支气管

（不常见的表浅扩散型肿瘤，不论体积大小，侵犯限于支气

管壁时，虽可能侵犯主支气管，仍为 T1），但未侵及隆突；

侵及脏层胸膜；有阻塞性肺炎或者部分或全肺肺不张。符合

以上任何 1 个条件即归为 T2。

pT2a：肿瘤 3cm<最大径≤4cm。

pT2b：肿瘤 4cm<最大径≤5cm

pT3：肿瘤 5cm<最大径≤7cm。或任何大小肿瘤直接侵犯

以下任何 1 个部位，包括：胸壁（包含肺上沟瘤）、膈神经、

心包；同一肺叶出现孤立性癌结节。符合以上任何 1 个条件

即归为 T3。

pT4：肿瘤最大径＞7cm; 无论大小，侵及以下任何 1 个

部位，包括：纵隔、心脏、大血管、隆突、喉返神经、主气

管、食管、椎体、膈肌；同侧不同肺叶内孤立癌结节。

我们今天不管其他T，只看T1和T2a。简单的说在没有淋巴结转移与远处转移前提下，只要肿瘤小于等于3厘米就是T1N0M0，也就是1A期。我在意的主要是三点：一是磨玻璃或混合磨玻璃的T1与实性的T1能一样吗？二是直径2.9厘米与3.1厘米有差别吗？三是鳞癌与腺癌，腺癌中的不同亚型能一样吗？

早期肺癌术后辅助治疗指南：

但是我们看Ⅰ~ⅢB期非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗指南（2021版）的推荐：

只要1A期不管EGFR状态都是推荐只需要术后随访。不需要术后辅助治疗，包括化疗或靶向治疗。

（一）实性结节与磨玻璃结节是不一样的

我在自己公众号反复引用的这篇2021年6月份发表的文章带来了磨玻璃结节表现的浸润性腺癌IA期的5年术后无复发证据。

研究来自于上海市肺科医院放射科。纳入273例肺纯磨玻璃结节患者，术后证实为浸润性肺腺癌(IAC)。排除了术后病理为原位癌(AIS)和微浸润腺癌(MIA)的患者。这些浸润性腺癌，按照大小分为A组：10mm及以内；B组：>10－20mm；C组：>20－30mm；D组：>30mm。按直径大小分为纯磨玻璃结节为浸润性腺癌的ABCD组：

术后的病理类型和预后为本文重点:术后ABCD四组均以贴壁型为主要病理类型，少量腺泡型及乳头型，没有不良的实体型和微乳头型出现。而术后的5年复发率观察发现，ABCD四组均无一例患者出现复发。也就是说，这项研究中，磨玻璃表现的肺结节，直径即使超过了30mm，而且术后病理为浸润性腺癌，术后5年依然几乎不会复发。总的来说，只要是纯磨玻璃病灶，即使病理是浸润性腺癌，甚至大于3厘米，仍有100%的5年生存率。也就是说只要是磨玻璃结节，它的预后就非常好，如果它们与实性结节同被分期在1A时，由于它们即使浸润性腺癌，仍有100%的5年生存率，那么国内统计的75%的5年生存率要么没有把磨玻璃结节的放在里面（数据来源的年份，磨玻璃结节还不常见），要么被这些效果好的磨玻璃结节大大拉高了5年生存率，否则只统计的实性结节的1A期肺癌，远期效果远没有统计的这么好。

（二）腺癌与鳞癌，以及腺癌中的不同亚型治疗效果是不一样的

1、实性为主但伴贴壁亚型的：下面这篇研究也是我在公众号中反复拿来说事的，因为它能说明问题呀。上海胸科医院医疗团队在2022年发表在国际知名肺癌期刊<肺癌转化研究（Transl Lung Cancer Res）>上的一篇文章，分析了上海胸科医院2014.1到2016.8期间诊治的肺癌患者。纳入接受手术切除、病理回报以腺泡/乳头为主型肺腺癌（即中度侵袭性肺腺癌）、病理确证无淋巴结和无远处转移者（N0M0）、以及肿瘤最大经不足3cm者。最终，纳入人群697例。其中，记录病理成分是否存在贴壁（Lepidic, Lep），微乳头Micropapilary，MP）和实性成分（Solid，S）。MP/S-，指的是既没有微乳头成分，也没有实性成分；MP/S+，指的是有微乳头成分或有实性成分。基于此，将整组患者划分为4组：组1，没有微乳头或实性成分，有贴壁成分，记录为MP/S-Lep+，有314例，占比45.0%；组2，没有微乳头或实性成分，也没有贴壁成分，记录为MP/S-Lep-，有144例，占比20.7%；组3，有微乳头或实性成分，也有贴壁成分，记录为MP/S+Lep+，有133例，占比19.1%；组4，有微乳头或实性成分，没有贴壁成分，记录为MP/S+Lep-，有106例，占比15.2%。生存比较如下：

数据来源实际上相当于实性成分为主的1A期（T1）肺腺癌。我们仔细分析上面的表格数据，发现只要有磨玻璃成分（基本等同于贴壁亚型），有微乳头或实性成分的，5年生存率也达96.6%,如果没有微乳头或实性成分，更是高达98.4%的5年生存率。也就是说实性为主的腺癌，只要有贴壁成分效果也就非常好。

2、高危亚型腺癌：2012年《JCO》发表了肺腺癌病理亚型对预后的影响，研究对487名I-IV期肺浸润性腺癌患者进行了回顾性研究，所有患者均接受了手术治疗。结果表明， 乳头、微乳头和实体型患者预后较差，中位OS分别仅有48.9个月、44.9个月和58.1个月，远远差于腺泡和附壁型患者的67.3个月和78.5个月，随后有大量的研究证实，含有实体和微乳头的患者，即使其比例在5%左右，也足以对患者的预后造成影响。也就是说 腺癌亚型中的实性型与微乳头（近年再加上复杂腺体）亚型恶性程度高，预后差，即使只有5%的占比，也明显影响预后。

3、脉管侵犯与胸膜侵犯：既往研究表明，脉管侵犯(LVI) 和胸膜侵犯 (VPI) 是 I 期非小细胞肺癌 的危险因素。2018年上海胸科医院在《lung cancer》发表了LVI和VPI对I期肺癌患者的预后影响。回顾性分析了2633名术后病理分期是I期的肺癌患者。222 名病理诊断为LVI，836 名病理诊断为VPI。结果表明：与没有LVI的患者相比，有LVI的患者的 5 年无复发生存率 (RFS) 和总生存率 (OS) 显著降低（61.2% 对 82.0%，p < 0.001；73.3% 对 88.1%，p < 0.001）；存在VPI患者也出现了相同的结果（70.1% 对 85.9%，p < 0.001；82.3% 对 90.0%，p < 0.001）。也就是说 有脉管癌栓、胸膜侵犯的腺癌预后更差。

4、气腔播散： 2020年12月，<肿瘤学治疗进展（Ther Adv Med Oncol）>上发表了一项研究，探讨气腔播散和辅助化疗疗效之间的关系。研究筛查了在2009-2013年间接受治疗的肺癌患者， 纳入国内五个医疗中心医疗数据，并且是选择接受手术的I期肺腺癌患者。最终，有3346名患者入组，其中伴随气腔播散（STAS）者1082例，占比32.3%。整组患者，有1514名（45.2%）患者接受肺叶切除，1832名（54.8%）患者接受亚肺叶切除，其中术后辅助化疗比例15.2%（n=509）。分析发现，贴壁生长为主型肺腺癌，超八层无气腔播散（81.8%）。气腔播散显示出强烈的预后影响：#1 气腔播散影响远期生存：生存分析显示，合并气腔播散患者，复发更快、生存期更短。#2 气腔播散干扰手术治疗效果：在手术方面，合并气腔播散的IA期肺腺癌，接受亚肺叶切除者，效果更差。#3 气腔播散影响IB期肺腺癌的辅助化疗效果：针对IB期患者，作者进行了分组分析：结果显示，接受肺叶切除配合术后辅助化疗的人群，远期治疗效果明显好过其他分组人群。 #4 气腔播散影响IA期肺腺癌的手术治疗效果：针 对IA期肺癌，气腔播散影响手术治疗效果。 在无气腔播散人群中，肺叶和亚肺叶切除对远期疗效无明显影响。而在合并气腔播散人群中，肺叶切除治疗效果更好，相比亚肺叶切除，肺叶切除组死亡风险和复发风险均显著下降50%。#5 合并气腔播散的IA期患者，辅助化疗必要性： 既然气腔播散影响手术治疗效果，那是不是要加上辅助 化疗？ 针对这个问题，作者开展了进一步的分组分析。结果表明 在合并气腔播散且接受亚肺叶切除的人群中，辅助化疗可以改善治疗效果；在合并气腔播散且接受肺叶切除的人群中，辅助化疗对远期治疗效果无明显改善。 但，气腔播散的影响，在毛玻璃肺癌和实性肺癌中，有所不同。 首先，气腔播散更多见于影像学表现为实性结节的肺癌中。有作者做了一项meta分析，分析了影像学上的毛玻璃成分百分比与气腔播散的关系，发现实性成分百分比越大，出现气腔播散的可能性越高。在纯实性结节中，有高达70%的患者会出现气腔播散。肺结节实性成分百分比超50%时，出现STAS的风险会显著增高2.95倍。

其次，气腔播散对预后的不良影响似乎只有在实性结节才显著。2020年刊载在<欧洲心胸外科杂志（EJCTS）>上刊载过一项回顾性研究。作者回顾性分析了2011.1~2012.12期间在上海肺科医院接受肺叶切除的I期肺腺癌患者的病史资料。最终，纳入目标人群620例，其中气腔播散（STAS）阳性人群167名，占比26.9%。其中，有145名出现在纯实性结节中，占比86.8%。进一步分析发现，气腔播散对预后的影响，只出现在实性结节中，而在毛玻璃人群失去意义。

5、鳞癌的生物学行为有别于传统实性腺癌（多不是含贴壁的亚型），磨玻璃腺癌也有别于传统腺癌：腺癌的不同亚型之间有区别，我们前文已经有相关叙述。其实鳞癌腺癌不分同样是会带来预后判断的偏差的。临床中我们发现许多长得很大的鳞癌，但却淋巴结均没有转移，也没有远处转移，手术切除效果惊人的好，比如下面这些例子：

上图这个病例是2015年3月份开的，病人当时43岁，检查发现左下肺巨大占位，直径达10厘米，几乎占了整个下叶，旁边只有少许肺组织了。做了左肺下叶切除，至今已经整7年!每次复查都没有肿瘤复发或转移情况。病理示鳞癌。

上图这个病人是2019年1月份开的，因为腹痛到其他科室看病，检查后开始以为是左侧大量胸腔积液，请我会诊后我感觉胸水中有实性巨大占位，约有12-13厘米许，经过增强CT确定是左下肺巨大占位，根本已经没有空隙了，术中发现肿瘤侵犯膈肌，还切了部分膈肌。现在术后已经3年多了，没有复发或转移情况。术后病理：鳞癌。

上面这个病例是2018年4月份的，男性，55岁，右下叶鳞癌，影响到下叶开口，做了中下叶切除。肿瘤及其导致的阻塞性肺不张，病灶约有8厘米许。到目前已经4年多了仍未见确切复发或转移。

上图是男性，60岁，左下肺鳞癌，大概在6-8厘米左右，做了左下叶切除，到现在已经5年了，复查均没有肿瘤复发或转移情况。

上例是72岁男性，同样是左肺下叶鳞癌，长径没有测量，但估计在6-8厘米左右，肿瘤部分约5-6厘米，无端部分肺不张。也是做了手术，已经5年多了。

可见这么些巨大的肿瘤，经过我们努力予以手术切除，术后都获得满意的生存，他们都是鳞癌，虽然巨大但发现时没有远处转移，也没有淋巴结转移。反而手术切除的预后多是非常的好。腺癌如果实性，长这么大，早转移了，没有手术机会了。所以鳞癌与腺癌也是不一样的，分期时将它们都统一分为非小细胞肺癌，都按T、N、M三个方面来评估，可能并不能非常精准的指导临床。

（三）多少厘米为界区分T大小，是人为制定的，其实不能精准反应肿瘤的生物学行为

1、我没有看相关的文章，但我一直认为我们平常讲的磨玻璃结节8毫米以下风险小，8毫米以上危险大些，难道7毫米与9毫米会有本质的不同？主要还是看磨玻璃结节的密度以及有无血管征、毛刺、分叶或胸膜牵拉等恶性征象。

2、亚肺叶切除与肺叶切除的研究多以2厘米为界，难道1.9厘米的能亚肺叶切，而2.1厘米的就不行？这时候其实主要是应该看有无磨玻璃成分，或病理亚型上有无贴壁亚型，因为有贴壁就效果好得多。

3、T1与T2的分界限是3厘米，难道2.9厘米与3.1厘米有质的区别？显然同样不是的！这时候更要紧的是鳞癌还是腺癌、腺癌的病理亚型是什么。

那么，化疗对1A期的肺癌到底有没有效果？

这里引用《郑正有词》公众号中的部分内容来说明这个问题：2020年6月，<胸部肿瘤外科（ASO）>上发表了一项研究， 探讨IA期肺腺癌中微乳头成分百分比和辅助化疗疗效之间的关系。作者从齐鲁医院胸外科中筛选了152名病理证实微乳头成分为主型IA期肺腺癌。所有患者接受肺叶切除术。其中，73名接受术后辅助化疗，而79名未接受术后辅助化疗。比较发现，接受术后辅助化疗，带来了更好的总生存时间，并延缓复发。

即便在校正其他预后因素影响后，术后化疗对预后的影响依然显著：接受术后化疗，可以把复发风险降低55%，可以把死亡风险降低51%。

个人想法：

既然人为制定的大小分界并不是决定性的（T1的2.9厘米与T2的3.1厘米其实没有区别）、更重要的不同的病理类型和病理亚型（鳞癌或腺癌，腺癌中的贴壁型、腺泡型、乳头型以及微乳头、实性型或复杂腺体等不同亚型），还有相关的高危因素（胸膜侵犯、脉管侵犯以及气腔播散），那么更为合理的对于1A期肺癌是否给予术后辅助治疗的依据就应该包含这些因素，而不仅仅是肿瘤大小T分期一个因素（N0与M0）。不用循征学依据，我们来猜想一下，是不是可以按下面这张表格来推荐：

结束语：

随着肺癌疾病谱的变化以及病理诊断学的发展，传统的肺癌分期其实已对在一定程度上与临床需要脱节，但指南或分期的更改必要循证学依据的研究来支持，而肿瘤的治疗效果、随访时间，尤其是早期肺癌的话，本身效果比较好，需要更长时间的随访才能有结果，以致不能及时进行更新。个人一直认为回顾性的分析同样非常有意义，如果我们以人为本，从怎样最有利于患者的角度出发，经过充分的沟通，取得患方的理解，而且真心是为了患者的利益考虑，尤其是大医院的大咖们是需要突破指南的，出可以鼓励患者进入临床研究。但我们在扩大1A期术后辅助治疗适应证的同时，更要警惕对1A期肺癌以及多发磨玻璃结节肺癌和部分1B期肺癌的过度治疗问题。以后有机会我们再讨论另一个极端：临床也是相当普遍存在的对1A期患者的过度治疗。

百度浏览   来源 : 叶建明说结节   

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