梁乃新

副主任医师、硕士生导师

北京协和医院胸外科
中国医师协会胸外科分会青年委员会委员
中华医学会胸心血管外科分会青年委员
北京医学会胸外科学分会青年委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会CTC技术专家委员会常委
中国医疗保健国际交流促进会胸外科分会转化医学学组 副组长
北京肿瘤学会肺癌委员会委员
北京医学会转化医学委员会委员
北京医学会检验学会循环肿瘤细胞分会委员
北京医学奖励基金会肺癌学组副秘书长  外科分会 副组长
北京抗癌协会食管癌专业委员会委员
北京肿瘤学会肺癌专业委员会委员
北京健康促进会副会长
中关村卓益慢病治疗与管理研究中心 （中科院） 理事
国际胸腺肿瘤组织（ITMIG）中国大陆地区长期会员
欧美同学会转化医学分会委员
国家医学考试中心执业医师考试特聘出题/审题专家
北京协和医院临床博士后项目核心组成员
北京协和医院教育委员会委员
北京协和医院国家医学虚拟仿真培训中心核心组成员
中国标准化病人教学指导委员会（CSPC） 副主任委员
NEJM医学前沿特约编辑
ANN THORACIC SURGERY 中文版特约编委
《转化医学杂志 》青年编委
Journal  of  Cancer  Research and Therapeutics 编委

梁乃新教授：金秋九月，对于我们每一位研究肺癌的医生来讲，都是收获满满的一个月，在这一个月里先后召开了WCLC、CSCO年会、ESMO年会。这一系列大会给我们带来了非常丰富的信息，大致体现在以下三个方面。第一个方面是在靶向治疗领域，万众瞩目的FLAURA研究公布了奥希替尼组的OS结果。关于FLAURA研究的结果，大家也产生了非常大的好奇心和高亢的热情去进一步分析和理解。第二个方面，与其他两个大会有很大的不同的是，CSCO大会除了药物和临床试验的研究之外，各种基因检测机构也展示了他们的法宝，可以想见在未来精准医学的研究过程中，中国将具有非常大的活力。第三个方面，除外靶向治疗领域，免疫治疗的相关研究也异常火热，ESMO大会上公布了CheckMate 227 研究双免疫联合治疗的最终结果，非常值得大家学习。

梁乃新教授：作为医生，我们对于FLAURA研究中奥希替尼一线治疗EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者获得了长达38.6个月的OS，表示非常的欣慰，既要恭喜奥希替尼，也要恭喜相关的研究团队，这是全世界肺癌专家长期努力的结果。尽管目前FLAURA研究的OS结果只有58%的成熟度，但是FLAURA研究所传递的信息给了很多患者生存的希望。奥希替尼38.6个月的OS，改变了我们以往对于晚期NSCLC患者只有很短的生存时间和较差的生活质量的认识。我认为，FLAURA研究是一个证据级别非常高的研究。做研究就像打擂台，如何选择对手，能否让试验组和对照组的P值具有显著性差异非常重要。FLAURA研究选择的对照组吉非替尼或厄洛替尼是非常强劲的对手，而且在这样一个非常人性化的试验设计中，对照组患者进展后如果出现T790M突变，允许交叉使用奥希替尼，此外还可使用铂类+培美曲塞的含铂双药方案等。在竞争对手非常强劲的情况下，奥希替尼组还能够取得这么好的OS结果，我想FLAURA研究是相当成功的。虽然目前确实很多专家认为，FLAURA研究中两组OS数据的P值可能没有想象中那么具有显著性统计学差异，但是我仍然认为，这需要综合考虑试验组是和哪种治疗方案进行比较的，因此FLAURA研究的结果是兼具临床意义和统计学意义的。

我们曾经称吉非替尼是上帝送给亚洲人的礼物，那么奥希替尼会不会是第二个礼物呢？尽管我们在更精细的亚组分析中发现，欧美人群的获益更明显，而我们寄予厚望的亚洲人群，虽然从目前的结果来看试验组和对照组的差异并不显著。从FLAURA研究的入组情况来看，整个亚洲人群中日本患者居多。在日本，吉非替尼以及吉非替尼联合化疗，属于常规治疗手段。我在今年ESMO大会上也有幸与日本的专家进行交流，发现他们的治疗非常规范，正是由于规范的序贯治疗导致FLAURA研究中对照组的患者取得了非常好的疗效。而中国还有另外一项扩展研究结果将于近期发布，大家可以期待中国人群接受奥希替尼一线治疗的数据。

整体而言，FLAURA研究中奥希替尼组的生存曲线，从治疗开始时就在对照组之上，这一点非常难得可贵。如果我们对照免疫治疗的研究结果，会看到很多免疫治疗的生存曲线在治疗的前几个月甚至1年时间里，和对照组出现交叉的情况，直到治疗的后半程免疫治疗才会发力。FLAURA研究中奥希替尼在治疗的前半程发力良好，尽管到了3年以后，奥希替尼组的生存曲线有与对照组接近的趋势，甚至在一些亚组分析中出现交叉的现象，但是我们要客观评估整个FLAURA研究发布的结果。另外，我觉得FLAURA研究目前已公布的结果并不是我们探索的终点，比如对于亚裔亚组进行后续的长期随访和治疗，奥希替尼组能否反胜也未可知。所以我们作为研究者看待一个研究，既要关注此时此刻公布的研究数据，更要有长远的眼光，关注未来是否可期。

梁乃新教授：FLAURA研究中，奥希替尼似乎在非亚裔人群以及EGFR 19号外显子缺失突变患者中，OS获益相对更好。

首先，亚洲人群主要指中、日、韩人群，虽然在人种上比较接近，但是各个国家在EGFR突变发生率以及伴发其他基因突变的发生率上是有差异的。

第二，即使是设计最严谨的临床试验，其后续标准治疗进行的完整与否，很大程度上会影响最终的试验结果。在这方面，我们需要向日本同行学习如何加强对患者的全程管理，他们的治疗手段虽没有我们多，但是治疗的规范性和持久性都更好。

第三，正如反复强调的，治疗一个患者要讲究全程管理，看待FLAURA研究也不能单纯看某一个时间点的OS，而要动态地看整个治疗的过程。

第四，对于所有的EGFR突变阳性晚期NSCLC患者来讲，未来更值得关注的可能是分子层面上的更精细化。既往我们认为，EGFR 19号外显子缺失突变和21号外显子L858R突变都是敏感突变，但从现在看来，这两类患者无论从药物的敏感性、使用第一代EGFR TKI进展后发生T790M突变的概率、后线治疗过程中，还是因肿瘤进化所产生分子信号改变的累积而伴发其他驱动基因改变的情况，可能都有不同的规律。另外，如果只从EGFR基因有没有突变的角度来区分患者，那么分层维度还是相对简单的。对于晚期NSCLC患者非常复杂的分子信号状态，对于EGFR通路需要进行充分分析。中国的一项BENIFIT研究告诉我们，伴发其他驱动基因改变的EGFR敏感突变晚期NSCLC患者，使用EGFR　TKI的获益可能不如没有共突变的患者。所以未来基于二代测序（NGS）的检测和更加丰富的分子生物学信息，我们有可能把患者进行更精细的分层，更明确哪一类患者能够从哪种治疗中获益，我想这也是肺癌领域专家感兴趣并愿意尝试研究的方向。

FLAURA研究告诉我们，在复杂的肿瘤环境中，未来的研究恐怕不能再使用管中窥豹、盲人摸象的方法，只抓一点而不及其余，也不可能由某一个药品来承担对抗晚期肿瘤的大任，未来可能还要探索不同的联合治疗方式来治疗不同分子特征的患者。只有这样，未来肺癌的治疗才能更加精准。FLAURA研究给了我们很多启示，为我们更好地服务患者提供了更多的思路。