原文作者  Jane E Freedman, MD

翻译  查道刚, 主任医师，南方医科大学南方医院，心内科

文章来源：UpToDate

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文献评审有效期至：  2022-09. 专题最后更新日期：  2022-03-09

引言

在心血管疾病中，无论是动脉粥样硬化的发生机制还是急性血栓形成事件中，血小板都发挥着重要作用。抗血小板药物，尤其是阿司匹林、氯吡格雷和糖蛋白(glycoprotein, GP)Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂，治疗冠状动脉疾病和急性冠脉综合征的效果，间接证实了血小板在这些疾病中的重要作用。

血小板黏附和聚集

表浅和深部的内膜损伤均会破坏内皮的完整性，而血管内皮原本可以产生抗血小板因子NO和前列环素，阻止血小板黏附。内皮损伤后也暴露了胶原。这些因素导致血小板直接或通过血管性血友病因子间接黏附于内皮下，继而被激活( 图 1)[1]。

血管损伤时血小板激活的机制

内皮细胞通常释放血小板聚集的抑制剂，包括一氧化氮（NO）和前列环素（PGI2）（图A）。完整内皮的破坏暴露了内皮下，导致血小板粘附。一旦活化（图B），血小板脱颗粒，从而释放血小板聚集激动剂，如ADP和血栓素A2（TXA2）。脱颗粒还促进表面凝血酶生成和额外血小板的募集，导致血栓形成。

vWF: von Willebrand factor; 

GP: glycoprotein receptor.

Serotonin: 血清素

Prothrombinase: 促凝血酶

下文简要总结了血小板黏附和聚集的过程

黏附—血小板黏附由血小板受体与多种动脉壁受体结合而介导，这些动脉壁受体包括内皮下胶原(与血小板受体GPⅠa/Ⅱa结合)、血管性血友病因子(结合GPⅠb/Ⅸ和GPⅡb/Ⅲ)和纤维蛋白原(结合GPⅡb/Ⅲa)。

激活—血小板与这些结构蛋白的结合，加上可溶性受体介导的激动剂，如凝血酶、二磷酸腺苷(adenosine diphosphate, ADP)和血栓素A2(thromboxane A2, TxA2)的作用，诱导血小板激活。该过程包括动员细胞内钙、激活几种细胞内激酶，以及花生四烯酸从膜磷脂释放，导致TxA2生成( 图 2)[2]。循环中的儿茶酚胺可增强体内的血小板激活[3]。

聚集—Ⅱb/Ⅲa受体转化为可与黏附蛋白(如，纤维蛋白原)结合的形式，导致血小板聚集。正常情况下，血管内皮分泌的NO和前列环素(PGI2，也是花生四烯酸的代谢产物)可以拮抗该过程。

分泌—在聚集过程中及聚集后，血小板会释放多种物质，诱导血小板进一步聚集和激活、血管收缩、血栓形成及有丝分裂，这些物质包括ADP、5-羟色胺、血小板衍生生长因子(platelet-derived growth factor, PDGF)、成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor, FGF)、血小板因子4及β-血小板球蛋白[2,4]。血小板释放的5-羟色胺原本引起血管扩张，但内皮损伤或异常(功能障碍)时，它会引起血管收缩[5]。 活化的血小板也释放NO[6,7]。这一作用会抑制血小板募集至生长中的血栓处，从而防止过度反应[7]。

血小板激活

引起血小板活化的各种刺激通过受体的信号转导起作用，最终增加血小板中的游离胞浆Ca2+水平。一些钙动员反应与受体相互作用并调节胞浆游离Ca2+。

腺苷酸环化酶（AC）将三磷酸腺苷（ATP）转化为环腺苷磷酸（cAMP）；cAMP被磷酸二酯酶（PDE）分解为AMP。当cAMP升高时，例如通过前列环素（PGI2）与特定受体结合并刺激腺苷酸环化酶（AC），一些Ca2+储存在致密小管中，从而降低胞浆游离Ca2+和血小板活化水平。

鸟苷酸环化酶（GC）将三磷酸鸟苷（GTP）转化为环磷酸鸟苷(cGMP)；cGMP被PDE分解以产生一磷酸鸟苷（GMP）。 当NO刺激GC而升高cGMP时，通过抑制Ca2+离开致密小管而减少游离胞质Ca2+ 。因此，调节游离胞浆Ca2+可以增加或降低血小板活性。 血小板介导血栓形成的最后一步是暴露/激活血小板糖蛋白IIb/IIIa纤维蛋白原受体，该受体与纤维蛋白原结合形成血小板聚集。 From Folts JD, Schafer AI, Loscalzo J, et al. J Am Coll Cardiol 1999;33:295.

急性心肌缺血综合征的发生机制

血管造影显示的冠脉狭窄严重程度并不能充分预测之后冠脉闭塞的部位[8]。因此，粥样斑块破裂和随后的闭塞性血栓形成可能是大多数急性心肌缺血事件(如，不稳定型心绞痛及急性心肌梗死)的诱因[9-12]。然而，全身性效应(如，炎症)在冠脉循环内更广泛，导致多处斑块不稳定。

冠脉血栓形成—冠状动脉血栓形成是包括心肌梗死和心脏骤停等急性缺血事件的最终发生机制。动脉粥样硬化、内皮损伤和功能障碍、血管痉挛及血小板激活之间存在复杂的相互作用。斑块破裂导致内皮下的促血栓成份暴露，继而导致血小板沉积和激活。 下列研究结果提示，血小板血栓形成在急性心肌缺血综合征中发挥重要作用： 血管造影和病理学研究证实，冠脉内血栓形成是大多数不稳定型缺血性冠脉事件的急性触发性事件[13,14]。在因冠脉血栓形成而猝死的患者中，血栓通常为层状，提示血栓是阶段性生长的[14]。阶段性生长可能与间歇性血栓破裂交替发生，导致远端栓塞(血栓+血小板)和微梗死[14,15]。

在斑块破裂处，聚集的血小板构成了生长中的血栓的核心(   白色血栓)；随之而来的血流下降促使上游和/或下游形成富含纤维蛋白、红细胞、白细胞的红色血栓[16,17]。内皮下组织因子和活化血小板本身均会刺激凝血酶生成[18-20]。血小板形成的膜层可供促凝物聚集，其中2种物质(凝血因子   Ⅴ和   Ⅷ)在血小板激活时释放。冠脉的持续血栓性闭塞导致急性心肌梗死。

研究发现，急性心肌梗死和不稳定型心绞痛患者的血小板衍生TxA2及其他促血栓性前列腺素代谢产物增加，这些生化现象支持血小板激活导致了这类事件[14,21]。例如，一项前瞻性研究发现，84%的不稳定型心绞痛病例中，TxA2代谢产物的排泄呈阶段性增加[21]。

不稳定型心绞痛患者的P-选择素水平升高，该物质是参与血小板黏附的整合膜蛋白[22]。动脉狭窄时，剪应力的搏动性改变可引起P-选择素表达上调，导致血小板聚集[23]。斑块破裂导致的流体动力学剪应力可激活血小板，并引起血小板聚集(通过GPⅡb/Ⅲa及血管性血友病因子)以及血小板介导的中性粒细胞聚集(通过上调P-选择素)[24]。

尽管在GPⅡb/Ⅲa抑制剂治疗开始后第1个月内P-选择素水平会下降，但仍高于正常水平，这提示血小板仍在激活[25]。支持该结论的是：连续血管镜检查显示，成功再灌注后1个月和更晚时，血管内仍有复合黄色斑块和血栓[26]。

与稳定型心绞痛或无心绞痛的患者相比，急性冠脉综合征患者血小板聚集后生成的NO更少[27]。这种现象发生的原因不详，但NO生成障碍可促进血小板聚集和血栓形成。

急性心血管事件患者即使采用血小板抑制剂治疗，其基线血小板反应性仍增强[28]。然而，在冠脉疾病患者植入支架前和植入后不久，基于血小板功能检测来调整药物并无意义[29]。

这些结果反映了另一个与心血管血栓形成相关的血小板因素：急性缺血性事件患者的血小板更大、反应性更强[30-32]。在不稳定型心绞痛中血小板不断被消耗，导致血小板体积增加以代偿血小板计数持续下降，而在急性心肌梗死中无此现象[33]。此外，离体血小板聚集性检测显示不稳定型心绞痛患者的血小板聚集性增强[34]。这些作用可以促进血栓生长、血流受限及急性缺血。 血小板反应性受多种环境因素影响，例如年龄、血清胆固醇、糖尿病、儿茶酚胺水平、吸烟、肥胖及饮酒。然而，Framingham心脏研究的数据表明，这些因素的作用轻微，只能解释4%-7%的差异；而遗传因素可能起主要作用，能解释总体血小板聚集差异的20%-30%[35]。

血小板糖蛋白受体基因的多态性—上文已介绍了血小板GP受体的功能。研究表明，这些受体的多态性是冠脉血栓形成的危险因素[36]；但Framingham研究的数据表明，这些多态性对血小板功能的贡献很小[35]。有研究描述了GPⅢa多态性[37]和GPⅠa/Ⅱa多态性[38,39]与冠脉血栓形成的风险有关。然而，这些结果很多并未得到更大规模研究[35,40]或meta分析[41,42]的验证。

血栓形成与炎症的相互作用—大多数血小板抑制剂的作用机制是抑制纤维蛋白原依赖的血小板-血小板相互作用。 血小板也参与炎症反应，产生促炎介质，如PDGF、血小板因子4、转化生长因子β，以及CD40配体。血小板具有许多可在感染时激活的固有免疫受体。在急性冠脉综合征患者中，血小板之间的相互作用(同型聚集)以及血小板与白细胞/中性粒细胞间的相互作用(异型聚集)增强。后者发生于血小板活化并黏附于循环中的白细胞或中性粒细胞时。 越来越多的信息表明，炎症在急性冠脉综合征的血栓形成阶段发挥着重要作用。白细胞和中性粒细胞通过P-选择素、β2整合素与血小板结合，该过程需要血小板产生血小板活化因子[43-46]。然后白细胞可以增强血小板聚集[47,48]，血小板依赖性血栓形成与炎症之间的关系，在一定程度上也受血小板表面CD40受体及其与CD40配体结合的调控。这些相互作用提示了心脏缺血中血栓形成与炎症偶联的机制，也与感染后不稳定型冠脉综合征增多的现象一致，目前普遍认为这是由血小板介导的[49,50]。

心血管危险因素对血小板功能的影响 越来越多的证据表明，急性冠脉综合征中的血小板反应性增强及血栓形成可能部分是心血管危险因素所致。数据表明，肥胖者可能存在血小板反应性过高或对阿司匹林的血小板抑制作用不敏感[51]，相关机制可能与瘦素有关[52]。关于血压的资料相互矛盾，但高血压患者在运动时的血小板反应性似乎增强[53]。最后，糖尿病与血小板高反应性有关，这可能是由于晚期糖基化终产物[54]。其他新发现的与血小板依赖性动脉血栓形成有关的危险因素包括系统性红斑狼疮和激素替代疗法[49]。

血小板在动脉粥样硬化中的可能作用

下列结果表明血小板在动脉粥样硬化斑块的进展阶段发挥作用：

内皮损伤后血小板黏附于暴露的内皮下，释放血管活性物质，引起平滑肌细胞迁移和增殖[55,56]。

血小板可能是脂纹形成的脂质来源[57]。

即使没有高脂血症，血小板也可以促进泡沫细胞形成[58]。

然而，目前没有直接临床证据表明血小板能促进冠状动脉粥样硬化[59]。

在稳定型冠脉疾病中的可能作用—血小板在稳定型冠脉疾病中可能起到一定作用。支持该假设的是：某研究发现，此类患者的循环中存在脱颗粒(活化)血小板，血小板反应性也增强，而且循环中单核细胞-血小板聚集物也增多[60]。  

总结

血小板激活的过程相继包括黏附、彼此相互作用和募集，最终导致血栓形成。

冠状动脉血栓形成是急性缺血事件(包括心肌梗死和心脏骤停)的最终发生机制。动脉粥样硬化、内皮损伤及功能障碍、血管痉挛及血小板激活之间存在复杂的相互作用。斑块破裂使内皮下的促血栓成分暴露，导致血小板沉积和激活。

血小板功能在动脉血栓形成中的作用，可能通过其与免疫细胞的相互作用实现。

血小板在动脉粥样硬化斑块的进展阶段可能也发挥作用。

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