1、基本信息

刘某某，男，64岁，务农人员，因“发现肝占位3月”于2022-05-23就诊。

现病史：患者于2022-02因“咳嗽气促1天”就诊当地医院，完善肺+腹部CT发现肝占位，考虑肿瘤，无腹痛、腹胀、恶心、呕吐、呕血、便血不适。

既往史：既往有“高血压病”、“2型糖尿病”、“消化道出血”、“冠心病、陈旧性心肌梗死”、“慢性肾功能不全”病史；否认肝血吸虫病史；余无特殊。

个人史：否认饮酒史、吸烟史，余婚育史、家族史等无特殊。

2、辅助检查

实验室检查：

血常规：白细胞2.5*10^9/L、血红蛋白103g/l、血小板85 *10^9/L、红细胞3.33 *10^9/L；凝血功能：凝血酶原时间 15.4sec、凝血酶原活动度 67.7%、D-二聚体：1.08mg/L，余正常；肝肾功能+肝病酶类：ALT/AST 19/34 U/L、ALB 33 g/L、总胆/直胆/15.2/ 7.1 umol/L  ALP 140 IU/L；肿瘤标志物：AFP 13804ng/ml；异常凝血酶原：41mAU/ml

乙肝两对半：HBsAg- HBsAb+   HBeAg-   HBeAb-   HBcAb+；HBV-DNA拷贝数：<10 IU/ml。

影像学检查：

肺部+腹盆CT（2022.5.26）：肝硬化、门脉高压伴侧枝循环（食管-胃底静脉曲张，胃肾分流）、脾大，腹盆腔少许积液；肝左右叶多发肿块结节：原发性肝癌并门脉左支癌栓。

胃镜检查：食管静脉曲张（Lem D1.0 Rf0）、门脉高压性胃病、复合多发溃疡（A2、H1）

3、临床诊断及分期评分

原发性肝癌

BCLC C期；CNLC IIIb期

Child-Pugh 7分 B级；ECOG-PS：1分。

4、治疗经过

2022.05开始口服“阿可拉定”治疗，同时联合“信迪利单抗”免疫治疗。

期间复查指标监测：异常凝血酶原及AFP指标下降。肝功能转氨酶控制尚可，未见高级别AE。

疗效评估——2022-08-19

肺部+腹盆CT：肝硬化、门脉高压伴侧枝循环（食管-胃底静脉曲张，胃肾分流）、脾大同前，腹盆腔少许积液较前吸收减少；肝左右叶多发肿块结节部分较前缩小，门脉主干及左右支，肠系膜上静脉门脉汇入端癌栓形成较前进展，余无特殊。

肝脏MRI+C：肝左内叶与右前叶上段交界区肿块较前稍缩小，余肝内结节大致同前；门脉左右支、门脉主干及肠系膜上静脉栓子较前增多，肝门区淋巴结同前。

针对门脉癌栓及原发病灶，采用局部放疗：IMRT PTV 50Gy/25f，继续治疗随访中。

安全性评估：

服药期间患者血小板降低（最低55），予以TPO治疗。肝功能Child-Pugh 评分维持在7分，甲状腺功能五项：正常，患者无消化道出血、乏力等不适。出现四肢散在皮疹，考虑免疫治疗相关，予以对症治疗缓解。

5、治疗总结

肝硬化是进行性肝纤维化的晚期阶段，乙肝、丙肝、非酒精性脂肪性肝炎和血色病导致肝硬化的患者发生HCC的风险最高。多数肝硬化并发症都是由门脉高压引起的，门脉高压可导致静脉侧支循环形成(静脉曲张)和循环、血管、功能及生化异常，继而导致腹水和其他并发症的发生。静脉曲张出血患者往往表现为呕血和/或黑便，死亡率很高。既往单次静脉曲张出血的死亡率可达30%，仅1/3的患者能够活1年，近年来静脉曲张的止血措施改善了生存率，但患者的死亡率仍旧很高(30日死亡率达15%-20%)。

分子靶向抗血管生成药物是晚期肝癌治疗的重要手段。现获批的晚期肝癌抗血管靶向药物有贝伐珠单抗（一种作用于VEGF的单克隆抗体，它能抑制正常的VEGF配体与VEGF受体(VEGF receptor, VEGFR)结合）；酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKI)如索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼（通过抑制VEGF和其他生长因子的作用而阻止血管生成）；雷莫西尤单抗（一种重组IgG1类单克隆抗体，能与VEGFR-2结合而阻断受体的激活）等。

高血压是所有VEGF抑制剂的共同副作用，所有级别高血压的总发生率为22%-25%，重度高血压的发生率为7%-8%。一项研究分析了9项前瞻性研究共4599例采用索拉非尼治疗的患者，索拉非尼与癌症患者全级高血压风险显着增加相关，RR 为 6.11 (2.44-15.32)。一篇meta分析纳入了12,949例接受或未接受贝伐珠单抗治疗的晚期实体瘤患者，发现贝伐珠单抗治疗的患者发生血压“显著升高”的相对危险度为5.38(95%CI 3.63-7.97)；另一报道，给予仑伐替尼治疗后，所有级别的高血压发生率(68%)和严重高血压的发生率(42%)均更高。

贝伐珠单抗和多种抗血管生成TKI还与动脉血栓栓塞事件(arterial thromboembolic event, ATE)的风险增加有关。一篇纳入77项Ⅲ期试验的系统评价/meta分析显示，血管生成抑制剂的动脉血栓栓塞症风险较高(OR 1.52，95%CI 1.17-1.98)。

此外越来越多的病例报告显示，使用VEGFR TKI和贝伐珠单抗与动脉壁异常结构改变有关，进而导致主动脉夹层和动脉瘤。VigiBase数据库的药物警戒研究报告了217,664例可能与接受14种抗血管生成药物之一相关的ADR（adverse drug reaction, ADR），其中494例(0.23%)为动脉夹层或动脉瘤。这些病例45%使用的抗血管生成药物是贝伐珠单抗，36%使用的是VEGFR TKI，未得到控制的高血压可能增加该风险。

在致死性方面，一项meta分析研究了致死性事件与抗血管生成的TKI的关系，发现在TKI治疗组中，心力衰竭、肺栓子、肝功能衰竭、肠穿孔和肺炎/呼吸衰竭导致的死亡事件数量均更高。

除了心血管事件，VEGF抑制剂的副作用还包括蛋白尿/肾病综合征，出血，肠穿孔/瘘管形成等。使用抗血管生成TKI治疗癌症的患者中，轻度和无症状蛋白尿的发生率为21%-63%，但报道有多达6.5%的患者出现严重蛋白尿。meta分析显示，使用贝伐珠单抗可增加出血风险，最常见的是1级鼻出血，但也出现过严重且有时致命的出血事件，包括咯血、消化道出血、呕血、脑内出血、鼻出血和阴道出血。使用抗血管生成TKI也会增加出血风险：一项纳入27项随机试验的meta分析发现，接受抗血管生成TKI(凡德他尼、舒尼替尼、索拉非尼、阿昔替尼、培唑帕尼或瑞戈非尼)治疗的患者，其所有级别出血和高级别出血事件的总体发生率分别为9.1%和1.3%。TKI组的所有级别出血相对危险度高于对照组(RR 1.67，95%CI 1.19-2.33)，所有级别出血风险最高的TKI是索拉非尼、舒尼替尼和培唑帕尼。

血管生成抑制剂的许多不良反应较严重，甚至可能致命，特别是心血管作用和出血。对于既存的高血压、年龄大于等于60岁、体质指数(body mass index, BMI)大于等于25kg/m2均与抗VEGF治疗引起的血压升高风险增加独立相关。

肝癌患者大多有伴有肝硬化，门脉高压继发静脉曲张存在破裂出血风险，危及生命，本例患者亦不例外。尽管高血压不是分子靶向药物的绝对禁忌症，但对于具有肝硬化静脉曲张及伴有高血压的患者，临床应用会十分谨慎。本例患者还有“消化道出血”、“胃溃疡”“陈旧性心肌梗死”、“慢性肾功能不全”的病史，使用分子靶向TKI类药物，会进一步叠加严重心血管事件风险及再次出血可能，同时患者“肾功能不全”会进一步加重，加剧腹水或水肿情况。患者肝功能储备状态一般，Child-Pugh B 7。纵观肝癌一线获批适应症，PD-1+靶向类联合治疗方式（如“A+T”或“双达”等）或分子靶向单药适应症，获益证据多限于具有充足肝功能(即肝硬化程度不超过Child-Pugh A级)的患者中。

对于本例患者实际情况，单靶向或PD-1联合靶向存在获益不明且具有再次出血、动静脉栓塞事件发生危及生命可能。因此在保证安全性为首，尽可能提高疗效的前提下，探寻新的联合治疗方式是患者的首选。患者在随后的疗效评估中，呈现了较好的疾病控制情况，肿标降低、腹水吸收、结节减小，且肝脏储备维持良好，没有出现出血及其他心血管新增事件，生活质量得到了较好的保障。

“淫羊藿素软胶囊”在2022年获批后，“PD-1+淫羊藿素软胶囊”的联合治疗运用日益增多，尤其对于具有“高血压”、“冠心病”、“消化道出血”、“消化道溃疡”、“慢性肾病综合征”等病史的HCC患者，会是一个不错的新选择。

参考文献：

1.2022CSCO原发性肝癌诊疗指南.

2.Smith JL, Graham DY .Gastroenterology. 1982;82(5 Pt 1):968. 

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4.An MM, Zou Z, Shen H, Liu P, Chen ML, Cao YB, Jiang YY .Eur J Clin Pharmacol. 2010 Aug;66(8):813-21. Epub 2010 Apr 17.  

5.Hamnvik OP, Choueiri TK, Turchin A, McKay RR, Goyal L, Davis M, Kaymakcalan MD, Williams JS .Cancer. 2015 Jan;121(2):311-9. Epub 2014 Sep 18.

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