罕见肿瘤具有发病率低、恶性程度高、生存率低等特征。罕见肿瘤通常在组织学特征上与常见肿瘤存在一些相似之处，仅通过免疫组化进行鉴别诊断存在一定困难，容易导致误诊。国家自然科学基金委员会医学科学部在2021年设立了“罕见肿瘤研究”专项项目，以求通过多组学手段构建罕见肿瘤分子特征图谱，探寻影响罕见肿瘤发生发展的新的靶分子，从而为我国罕见肿瘤临床精准诊疗提供基础。因此，在免疫组化的基础上，进一步通过高通量测序全面了解罕见肿瘤的分子特征，对于探索其分子起源和辅助鉴别诊断，具有重要的临床指导意义。

从分子起源探究到辅助诊断，浙江省人民医院赵明教授团队与世和基因合作，通过免疫组化和世和一号®大Panel，多组学探究罕见肿瘤分子特征，连发多篇高质量文章，助力临床科研转化，证明了分子检测对罕见肿瘤的辅助鉴别诊断和组织起源判断有重要价值。下面，小编将赵明教授团队近期在罕见肿瘤精准诊治方面的研究成果进行汇总，希望能为您的临床实践和学术研究带来新启发。

NGS助力中肾样腺癌起源探究

本研究通过对398例子宫内膜癌筛查，发现4例中肾样腺癌（Mesonephric-like adenocarcinomas, MLA）病例，对其组织样本进行免疫组化和世和一号®大Panel检测，以探究MLA独特的免疫表型和分子特征。相关研究结果已发表在Frontiers in Oncology（IF=5.738）[1]。

分子特征：

1）本研究报道的MLA免疫组化特征与既往文献报道一致[2]，无法有效区分MLA与中肾腺癌（Mesonephric Adenocarcinomas，MA）。

2）通过世和一号®大Panel检测发现了既往在MLA患者中报道过的基因突变，即KRAS、PIK3CA、PTEN、ATM和MYCN突变。其中分别有2/4（50%）、3/4（75%）和1/4（25%）患者携带KRAS、PIK3CA和PTEN突变。KRAS突变阳性的2例患者中，1例携带KRAS p.G12A突变和PTEN p.L325R突变，另1例携带KRAS p.G12V突变和PIK3CA p.R93W突变。KRAS突变阴性的2例患者，分别携带PIK3CA p.Q546R和PIK3CA p.G1049R突变。

3）既往研究报道显示，伴随PIK3CA和/或PTEN突变的子宫内膜MLA病例，推测可能是苗勒管或子宫内膜起源，但沿中肾线分化，代表子宫内膜癌的一种独特变体。本研究结果进一步支持子宫体MLA可能归类为中肾分化的苗勒管起源。

图1.  4例MLA病例的分子特征

小结：MLA肿瘤在临床上非常罕见，在形态学、免疫表型和分子水平上与中肾腺癌有明显相似性，临床诊断困难。本研究系统描述了MLA独特的免疫表型和分子特征，高频的KRAS突变合并PIK3CA驱动突变，支持子宫体MLA可能为苗勒管起源。

NGS揭示SMARCA4缺陷型鼻窦癌分子特征

本研究对2例SMARCA4/BRG1-SNC患者行免疫组化和世和一号®大Panel检测，以探究其独特的免疫组化和分子特征。相关研究结果已发表在Virchows Archiv（IF=4.535）[3]。

分子特征：

1）免疫组化检测结果显示，2例患者的肿瘤细胞表现出相似的分子特征。神经内分泌标记物包括chromogranin A、synaptophysin和CD56呈局灶性阳性，主要分布在少于10%的肿瘤细胞中。SMARCA4/BRG1蛋白表达完全缺失，β-catenin呈零散斑状阳性。

2）2例患者肿瘤组织行世和一号®大Panel检测均发现了体系SMARCA4功能缺失突变同时伴有CTNNB1激活突变，且未出现IDH2、SMARCB1、SMARCA2或DNA错配修复基因突变。

3）2例患者的分子特征与既往报道的鼻窦畸胎癌肉瘤和嗅上皮癌较为相似。结合既往研究报道，支持SMARCA4功能缺失鼻窦癌可能是基因变异相似的一类癌[4]。

图2.  病例1和病例2的SMARCA4功能缺失突变和CTNNB1激活突变结果

小结：SMARCA4/BRG1-SNC是鼻窦未分化癌（SNUC）的一个独特亚型。免疫组化检测SMARCA4/BRG1蛋白表达缺失是SMARCA4/BRG1-SNC诊断的关键。本研究发现除SMARCA4功能缺失突变外，2例患者还伴随CTNNB1激活突变，与既往报道结果一致（SMARCA4/BRG1-SNC与鼻窦畸胎癌肉瘤和嗅上皮癌存在相似的分子特征），该发现有助于深入了解该类肿瘤的发生机制，为后续探寻潜在的靶向治疗策略提供了理论基础。

NGS首次在成人后肾间质瘤中发现BRAF V600E突变

本研究对1例成人后肾间质瘤（metanephric stromal tumor，MST）患者的肿瘤样本进行世和一号®大Panel检测，首次证实成人MST患者携带BRAF V600E突变。相关研究结果已发表在Frontiers in Oncology（IF=5.738）[5]。

分子特征：

1）该患者初诊时怀疑良性或低级别间叶性肿瘤，遂行左腹腔镜肾部分切除术。免疫组化检测结果，荧光原位杂交分析显示EWSR1和FUS重排阴性（图3A、B）。

2）肿瘤组织行世和一号®大Panel检测，发现BRAF V600E突变（图3C）。

3）BRAF V600E突变是儿童MST诊断的重要依据，最终基于病理结果和分子遗传学特征，该病例诊断为成人MST。

图3.  患者的分子遗传学特征

小结：后肾间质瘤是一种少见的儿童肾原发性肿瘤。影像学表现不具特征性，易误诊，成人罕见。截止该研究发表时，总共报道6例成人MST病例（含本病例）。在先前报道的5例病例中，有1例患者通过RT-PCR的方法进行了BRAF基因突变检测，但结果为阴性[6]。本病例首次报道了BRAF V600E突变的成人MST案例。

NGS助力诊断促结缔组织增生性小圆细胞瘤

促结缔组织增生性小圆形细胞瘤（DSRCT）是一种罕见、高度侵袭性的恶性软组织肿瘤，主要起源腹部或盆腔腹膜，很少报道存在腹腔外转移。t（11;22）（p13;q12）染色体易位产生EWSR1-WT1融合基因是DSRCT的分子特征。

本研究报道了1例组织学不典型的DSRCT患者，表现为颈部淋巴结转移，呈实性形态，有极少或无促结缔组织增生间质。采用世和一号®大Panel检测发现了一个新的EWSR1（外显子7）~WT1（外显子7）的融合。相关研究成果发表于病理学权威期刊Pathology（IF=5.335）[7]

结 语

精准诊疗，检测先行。免疫组化检测是基础，进一步通过NGS检测可全面揭示罕见肿瘤的分子特征，为临床提供更为精准的鉴别诊断依据，同时有助于发现潜在可用药靶点，指导罕见肿瘤的精准诊治。作为国内肿瘤精准医学头部企业，世和基因愿携手临床专家，以更多高质量研究成果，为临床精准诊疗提供更多循证依据。

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