作者：何翼君，曹雪芳，郭同磊，何勇鹏，杜莹，张浩然，冯博轩，杜江，张彬，王坤，闫娇霞，王大宽，刘自森，潘守国，辛赫男，高磊

通信作者及单位：高磊，中国医学科学院病原生物学研究所；辛赫男，中国医学科学院病原生物学研究所副研究员

Serial testing of latent tuberculosis infection in patients with diabetes mellitus using interferon-gamma release assay，tuberculin skin test，and creation tuberculin skin test

Front Public Health. 2022，10：1025550.

doi：10.3389/fpubh.2022.1025550

PMID：36530654

研究背景

结核病作为一种古老的传染性疾病，目前仍然严重威胁人类健康。全球约有1/4的人感染结核分枝杆菌，其中5%～10%的感染者可能在一生中发生活动性结核病。针对高危人群开展结核潜伏感染筛查和预防性治疗是终结结核病流行的重要手段之一。机体免疫功能受损增加了糖尿病患者发生结核病的风险，因此，针对糖尿病患者开展结核潜伏感染发病监测、完善共病管理成为当前的研究热点。目前，γ-干扰素释放试验（IGRA）和结核菌素皮肤试验（TST）是两种应用广泛的结核感染检测技术。重组结核杆菌融合蛋白EC皮肤试验（C-TST）结合了以上两种检测的技术特点成为结核感染检测技术家族的新成员。三者在不同特征的重点人群中的应用表现尚待系统评估。本研究使用IGRA、TST和C-TST在2型糖尿病（T2DM）患者中开展结核潜伏感染连续检测，旨在评估三种检测技术在T2DM患者中的应用表现。

研究方法

一、研究设计和人群

2021年11月，本研究在河南省中牟县同时使用IGRA、TST和C-TST三种检测技术在T2DM患者中开展结核潜伏感染基线筛查以及间隔3个月后的重复检测。研究对象为河南省中牟县慢病管理系统注册的18～65岁的T2DM患者。

二、现场实施

在知情同意的基础上，针对每位研究对象开展问卷调查、体格检查和胸部X线摄片拍摄。在实施TST（结核菌素纯蛋白衍生物，北京祥瑞）和C-TST（重组结核杆菌融合蛋白EC，安徽智飞龙科马）前，首先采集4ml静脉血用于IGRA（QuantiFERON-TB Gold Plus， Qiagen）检测。然后，在研究对象右前臂掌侧皮内注射0.1ml（5IU）结核菌素纯蛋白衍生物，左前臂掌侧皮内注射0.1ml（5IU）重组结核杆菌融合蛋白EC，两个操作均采用Mantoux技术间隔5min进行。48～72h后分别读取注射部位的硬结和红晕反应，单位为mm。间隔3个月后，针对研究对象再次开展三种技术的重复检测。

TST硬结平均直径≥10mm定义为阳性。TST阳转定义为基线硬结平均直径＜5mm时，重复检测硬结平均直径≥10mm或基线硬结平均直径为5～10mm时，重复检测硬结平均直径增加10mm及以上。C-TST硬结平均直径或红晕平均直径≥5mm时定义为阳性。C-TST阳转定义为基线硬结平均直径和红晕平均直径均＜5mm，重复检测硬结平均直径或红晕平均直径≥5mm。IGRA根据产品说明书采用0.35IU/ml作为阳性界值，阳转定义为IFN-γ释放水平从基线时的＜0.35IU/ml到重复检测时的≥0.35IU/ml。

三、统计分析

采用EpiData3.1双录入数据，采用SAS9.4进行数据分析。连续变量以中位数和四分位间距（IQR）表示。卡方检验用于分类变量的检验。Wilcoxon配对符号秩检验比较基线和重复检测阶段研究对象TST硬结、C-TST硬结/红晕和IFN-γ释放水平。Kappa检验评价TST和C-TST与IGRA结果的一致性。P＜0.05视为具有统计学意义。

研究结果

一、 研究对象的人口学特征

本研究共纳入404名符合纳入标准的T2DM患者进入分析。研究对象的年龄中位数为57（IQR：53-60）岁，61.88%（250/404）为女性。近60%（58.91%，238/404）的研究对象有T2DM典型临床表现，10%（11.14%，45/404）的研究对象有T2DM并发症。研究对象的基线空腹血糖水平和糖化血红蛋白水平的中位数分别为9.03（IQR：7.27～11.73）mmol/L和9.80%（IQR：8.50～11.60）（表1）。

表1  研究对象的人口学特征

二、 TST、C-TST和IGRA的检测结果及其一致性

排除活动性结核病后，基线TST（≥10 mm）、C-TST（≥5 mm）和IGRA（≥0.35 IU/ml）的阳性率分别为9.65%（39/404）、10.40%（42/404）和14.85%（60/404）。重复检测时分别有50、26和27例患者的TST、C-TST和IGRA结果阳转，TST、C-TST和IGRA的阳性率分别为21.04%（85/404）、15.84%（64/404）和19.55%（79/404）。和基线相比，重复检测三种检测技术的阳性率均显著升高（P＜0.001）（表2）。

表2  TST、C-TST和IGRA在基线和重复检测的阳性率

基线TST和C-TST结果与IGRA结果的一致率分别为86.39%（349/404）和92.08%（372/404），Kappa系数分别为0.37（95%CI：0.24～0.50）和0.64（95%CI：0.53～0.76）。重复检测时TST和C-TST结果与基线IGRA结果的一致率分别为85.40%（345/404）和94.06%（380/404），Kappa系数分别为0.51（95%CI：0.40～0.62）和0.77（95%CI：0.68～0.86）（表3）。

表3  基线和重复检测TST/C-TST结果与基线IGRA结果的一致性

三、 TST和C-TST的定性结果和定量结果

根据IGRA与TST或IGRA与C-TST的基线结果，404名研究对象被分别分为4组。基线IGRA阳性组TST和C-TST的阳转率分别为60.53%（23/38）和68.00%（17/25），基线IGRA阴性组TST和C-TST的阳转率分别为8.26%（27/327）和2.67%（9/337）（图1）。

图1  基于IGRA结果分组的TST和C-TST连续检测流程图

与基线相比，重复检测时TST、C-TST和IGRA阳转组及持续阳性组的定量结果均显著升高（表4）。表5为根据基线IGRA结果分组的TST和C-TST阳转对象的定量结果。在基线IGRA阳性组中，TST的中位水平从0 mm升至13.5 mm，C-TST的中位水平从0 mm升至20 mm。基线IGRA阴性的27例TST阳转对象，重复检测TB1-Nil和TB2-Nil分别为0.01（IQR：0.00～0.20）IU/ml和0.03（IQR：0.00～0.22）IU/ml。基线IGRA阴性的9例C-TST阳转对象，重复检测TB1-Nil和TB2-Nil分别为0.43（IQR：0.08～0.76）IU/ml和0.62（IQR：0.06～0.72）IU/ml。

表4  TST、C-TST和IGRA在基线和重复检测的定量结果

表5  TST和C-TST阳转对象的定量结果

研究结论

在T2DM患者中应用时，C-TST与IGRA的一致性较好，如果考虑连续检测时C-TST的阳转结果，与IGRA的一致性会进一步提升。研究结果提示，在免疫水平可能受损的T2DM患者中开展结核潜伏感染检测时可考虑利用皮肤试验的复强效应提高检测的敏感性。

供稿：何翼君

编辑：于   菲

审校：范永德

发布日期：2023-01-09

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