“CNCL儿童淋巴瘤系列精品课”是博医荟推出的一档聚焦儿童淋巴瘤诊疗进展及规范化诊疗策略的课程栏目，由全国儿童淋巴瘤协作组（China Net Childhood Lymphoma，CNCL）组长、高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院张永红教授领衔，共12位专家倾囊相授。

在儿童霍奇金淋巴瘤专题中，首都医科大学附属北京儿童医院段彦龙教授精彩分享了“儿童霍奇金淋巴瘤诊治进展”，从宏观到精微，从指南到研究，系统解读了该领域现状、进展与挑战，指导了未来努力方向。本文整理要点如下，方便读者更好理解课程内容。

要点

一、【流行病学和诊疗概况】疾病负担不容小觑，精准、减毒是发展趋势

霍奇金淋巴瘤（HL）是儿童恶性肿瘤中较为常见的类型之一。近年来，随着诊治理念和手段的进步，儿童HL总生存（OS）率不断提高，目前可达95%以上，是一种可治愈的儿童肿瘤。国内统计数据显示，我国儿童青少年（0~19岁）HL发病率约为1.78/100万，平均每年新发569例，疾病负担不容小觑。

HL自19世纪被首次发现以来，人类对其诊治的探索已跨越三个世纪，走过了筚路蓝缕的漫长历程（图1）。进入21世纪后，随着免疫学和遗传学特征研究的深入以及免疫靶向治疗的发展，HL的诊治逐步迈入精准时代，致力于降低化疗毒性、进一步提高疗效。

图1  HL诊治发展史上的重要里程碑事件

目前儿童HL的常用化疗方案包括ABVD及其改良方案、MOPP及其改良方案以及剂量强化的MOPP+ABVD联合改良方案（见下表），与成人基本一致，同时注重远期毒副作用的降低和患儿生长发育、远期生活质量的改善。

表  儿童HL常用化疗方案

这些常用治疗的远期副作用包括博来霉素所致的肺纤维化、蒽环类药物和放疗的心脏毒性（充血性心衰等）、放疗所致的甲状腺功能减退及乳腺恶性肿瘤、化疗的血液毒性（骨髓增生异常综合征、白血病等）和生殖系统并发症（如无精症）等。美国国立综合癌症网络（NCCN）指南中，对于不同危险度的儿童HL治疗方案，均标注了累积暴露量和迟发效应风险。

基于基础化疗方案减少毒副作用的探索主要有三种思路：其一，以毒性更小的同类药物替代；其二，根据患者治疗反应个体化调整治疗强度；其三，以危险度分层决策治疗方案。美国儿童肿瘤协作组（COG）、欧洲儿童霍奇金淋巴瘤工作网（EuroNET-PHL）均开展了多项临床试验，如已经完成的AHOD0831、EuroNET-PHL-C1研究，正在进行的AHOD1331、EuroNET-PHL-C2研究等。

要点

二、【NCCN指南更新】强调分层诊治，重视远期毒性

从《NCCN肿瘤学临床实践指南：儿童霍奇金淋巴瘤（2021.V3）》可以看到该领域的国际进展和发展趋势，总体上更加强调临床精准分期，根据危险度和治疗反应调整治疗策略，以降低治疗相关器官毒性和后续第二肿瘤风险，免疫靶向治疗地位升级。

诊断相关科室的专家在多学科团队（MDT）模式中作用举足轻重，应伴随诊治全程。病理诊断方面，建议行切除性淋巴结活检，以避免误诊和二次活检；免疫组化建议覆盖到CD30、CD15、CD20和CD3，必要时可考虑扩大标志物范围，纳入CD45、CD79a、ALK、MUM1、OCT2和BOB1检测。

分期和风险评估时，应尽可能在开始化疗或类固醇激素治疗前进行影像学检查，避免干扰诊断；PET成像作为治疗前的基线测量非常重要，且PET扫描应由Deauville评分经验丰富的核医学科专家评估，以降低假阳性或假阴性率，准确指导PET适应性治疗，尤其是Deauville 4分时常难以判断病灶状态，需要充分结合临床。

此外，如果PET/CT显示为均匀的骨髓摄取模式，首先考虑继发于细胞因子释放，就不能判定骨髓受累；如果有多灶性骨骼PET病变，而CT上没有皮质破坏，则可认定骨髓受累，无需骨髓活检确认。

儿童HL分期标准与成人一致，采用Ann-Arbor分期（Cotswolds会议修订）（图2）。值得强调的是，脾脏属于淋巴器官，单个脾脏受累应归为Ⅰ期而非Ⅲ期，胸腺、Waldeyer环也是如此；横膈膜两侧都有淋巴外器官结节群才属于Ⅲ期；E型病变需注意与Ⅳ期区分，E型病变是由相邻结节部位的有限直接延伸而累及膈肌一侧的额外淋巴组织、强调“直接延伸”，而Ⅳ期是一个或多个非淋巴器官播散性受累，两者间的区别国际上尚存争议，还需进一步达成共识。

图2  Ann-Arbor分期（Cotswolds会议修订）

放疗的晚期效应通常在完成治疗后≥10年才出现，应尽量做到精细化放疗。在不影响靶区覆盖的前提下，建议通过优选放疗技术尽可能降低危险器官剂量；慢反应的部位可接受最多9Gy的增强剂量（总剂量为21~30Gy）；部分缓解（PR）的部位应接受9~19 Gy的加强治疗（总剂量为30~40Gy）。

对于复发或难治性（R/R）患者，如果没有计划行高剂量治疗（HDT）或自体干细胞解救（ASCR），建议使用30 Gy放疗剂量；完全缓解（CR）后如果计划行HDT/ASCR，则复发或难治部位的剂量为30Gy，通常可在移植后使用，并考虑对无活动性疾病的初始部位使用21Gy剂量。

关于治疗结束后的随访，由于存在假阳性风险，不建议常规复查PET；如果怀疑复发（基于影像学、临床或病理学的相关性），可行PET扫描。治疗后一旦确认为CR，就不应再做PET，除非评估病史和体检、CT或MRI的可疑结果。

要点

三、【国内外研究进展】从循证到实践，免疫靶向治疗大放异彩

免疫靶向治疗的发展为放化疗做减法带来了良好契机和有力武器，以降低近远期治疗毒性。免疫抑制性肿瘤微环境（TME）和HRS细胞是HL免疫靶向治疗的重要病理基础。基于经典型HL（cHL）的新兴免疫治疗目前有靶向CD30的抗体药物偶联物（ADC）、PD-1单抗、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗（靶向CD123/CD30）等。

段彦龙教授团队前期发表的研究也初步证实了PD-1单抗在儿童R/R HL中的有效性，但临床应用尚存在一些局限性。HRS细胞具有强表达CD30的特征，提供了可治疗的靶点，靶向CD30的ADC药物维布妥昔单抗为CD30+的淋巴瘤患者带来了全新的治疗选择。

Ⅲ期ECHELON-1研究中，维布妥昔单抗+AVD化疗较ABVD化疗一线治疗成人晚期cHL患者，显著改善了无进展生存（PFS）[4年PFS率：81.7%vs75.1%，风险比（HR）=0.691，P=0.003]，并减少了因博来霉素所致的肺毒性，确证了维布妥昔单抗在成人一线治疗中的临床价值。

对于儿童及青少年，《柳叶刀•血液病学》（The Lancet Haematology）杂志2018年发表的一项多中心Ⅰ/Ⅱ期研究首次报告了维布妥昔单抗用于18岁以下患者的数据，纳入了19例R/R cHL和17例R/R系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL），Ⅱ期试验推荐剂量（R2PD）与成人相同，报告的安全性和药代动力学特征也与成人一致。之后多项研究显示，维布妥昔单抗用于儿童R/R HL再诱导化疗以及自体造血干细胞移植（ASCT）后巩固治疗，疗效和安全性良好。

在国内，《儿童霍奇金淋巴瘤诊疗规范（2019年版）》中，R/R HL治疗原则部分也指出，CD30抗体偶联微管蛋白抑制剂维布妥昔单抗在R/R HL中可获得40%~80%的治疗反应率。《NCCN肿瘤学临床实践指南：儿童霍奇金淋巴瘤（2021.V2）》也推荐维布妥昔单抗联合化疗/PD-1单抗用于R/R HL再诱导治疗。

儿童及青少年一线治疗中，《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology，JCO）于2021年报告了维布妥昔单抗首次用于18岁以下高危HL患者一线治疗的数据，以维布妥昔单抗替代化疗中的博来霉素，联合风险适应的残留淋巴结放疗，近期和远期疗效都非常理想，3年无事件生存（EFS）率达97.4%，3年OS率达98.7%，大幅超越了历史数据水平；且安全性良好、高度可耐受，避免了博来霉素产生的肺毒性；35%的患者因早期达到CR而豁免了放疗，部分需要放疗者也仅接受个体残留淋巴结组织放疗，减小了放疗部位。

在此基础上，今年5月，美国纽约Mitchell S Cairo教授团队发表的Ⅱ期非随机对照试验结果证实，维布妥昔单抗联合利妥昔单抗和风险适应化疗对初诊cHL儿童、青少年和年轻人安全可行；中位随访5年，CR率、EFS率和OS率均为100%；且显著减少了毒性更大的化疗和受累野放疗（IFRT），减少了泼尼松、博来霉素、环磷酰胺、丙卡巴嗪和依托泊苷毒性，而不影响治疗反应和结局。

段彦龙教授分享的多个疑难病例诊治经过也充分体现了CD30单抗在儿童HL治疗中的确切价值，基于循证医学证据，通过个体化地应用，实现了疗效、安全性、生活质量多重获益。

要点

四、【未来展望】未尽之需仍然显著，方案优化任重道远

尽管免疫靶向治疗带来了新的获益希望，但当前儿童HL远期生存和生活质量未尽之需仍然显著。The Lancet Haematol近期发表的一项研究及同期评论中，Justine Kahn分析了美国COG的三项试验，评估了接受常规治疗的低、中、高危HL患者不同年龄段的生存情况，结果三项试验均发现青少年预后较差，尤其是混合细胞组织学患者，死亡、复发或后续肿瘤风险增加了近4倍；作者强调，需要优先考虑减少治疗负担的靶向治疗或联合免疫治疗，以减少这一人群的长期发病风险。

对于儿童及青少年HL，关注远期并发症、精准诊断分期、基于危险度分层治疗仍是进一步改善预后的重要策略，联合靶向免疫精准治疗是未来发展方向。

专家介绍

段彦龙

首都医科大学附属北京儿童医院

主任医师，国家儿童医学中心（北京）暨首都医科大学附属北京儿童医院儿童肿瘤中心肿瘤内科副主任；儿童淋巴瘤专业组组长。

中国临床肿瘤学会抗淋巴瘤联盟儿童及青少年淋巴瘤学组委员；国家卫生健康委儿童淋巴瘤诊疗规范（2019年版）编写审定专家组专家；国家卫健委权威医学科普项目专家；中国小儿血液与肿瘤杂志编委；中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会第三届内科学组委员；中国儿童淋巴瘤协作组CNCL专家组专家；北京抗癌学会淋巴血液肿瘤专业委员会委员；北京医学会罕见病学分会委员；北京医学会儿科分会青年委员会委员；中国医师协会心脏重症委员会交叉学科与心脏疾病学组委员；北京医学会医疗损害鉴定专家；中华慈善总会罕少见病救助公益基金医学顾问。

曾先后赴美国圣吉德（St. Jude）儿童研究医院及哥伦比亚大学附属儿童医院血液肿瘤科、美国丹法癌症研究中心/波士顿儿童医院访问学者。曾赴香港大学李嘉诚医学院香港玛丽医院学习。

编辑 | 赵薇

审核 | 段彦龙

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