超重和肥胖人群患糖尿病的风险更高,这个观点已经得到无数研究的证实。但体重增加是如何导致糖尿病的?其中的关键分子机制却是个长期无解的难题。
现在,一项发表于《细胞·代谢》的研究揭开了其中的关键线索:糖尿病高风险人群普遍存在一种酶的缺陷,这种缺陷导致关键脂肪酸的加工过程受损,从而引起糖尿病。这项发现不仅有助于理解糖尿病发病机制,同时为高风险人群提供了预防或延缓糖尿病的潜在靶点。领导这项研究的华盛顿大学医学院教授Clay F. Semenkovich表示,很多糖尿病风险个体的胰岛素水平升高,这是胰岛素抵抗的标志,这也意味着麻烦正在酝酿。“如果我们能在患者真正发展为糖尿病之前施加干预,有可能帮助很多人避免相关健康问题,例如心脏病、慢性肾病、神经系统损伤、视力下降等。”当一个人体内的脂肪过多,就会向胰岛β细胞发送信号,刺激后者分泌更多胰岛素。当胰岛素水平维持在高水平,身体就会对胰岛素产生抵抗,最终分泌胰岛素的胰岛β细胞功能受损,造成糖尿病。通过对人体组织样本的研究,研究团队发现胰岛素的过量生产与棕榈酰化(palmitoylation)过程相关。通过这个过程,细胞将通过饮食摄入的棕榈酸附着在蛋白质上。▲研究发现,APT1酶的缺陷导致小鼠胰岛β细胞过量分泌胰岛素(图片来源:Semenkovich lab)棕榈酸可以附着在人体的数千种蛋白质上,但研究团队发现,当这种脂肪酸无法从β细胞的蛋白质上移除,就会导致糖尿病。进一步的检验发现,糖尿病风险人群普遍缺乏移除β细胞上棕榈酸所需的APT1酶。“因为这个过程中的错误,他们会过量分泌胰岛素,因此无法调节β细胞分泌胰岛素的过程,” Semenkovich教授表示,“棕榈酰化过程在一定程度上调节了胰岛素分泌。”▲APT1酶影响胰岛素分泌的示意图(图片来源:参考资料[1])
此外,研究团队还对小鼠进行了基因改造,使得它们缺乏APT1酶。不出所料,这些基因编辑小鼠发展出糖尿病。由于APT1功能受损导致患糖尿病风险升高,研究团队进一步找到了能增加APT1酶活性的化合物。目前,研究团队正对几种候选化合物开展进一步研究。“我们认为,通过提升APT1酶的活性,我们或许可以逆转这个过程,降低高风险人群发展为糖尿病的可能性。” Semenkovich教授表示。
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