医微客 - Cell：发现调控雄性性欲、性行为和快感的关键脑回路，为开发调控男性性欲的药物开辟新道路

Cell：发现调控雄性性欲、性行为和快感的关键脑回路，为开发调控男性性欲的药物开辟新道路

临床研究

2023-11-17

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交配是动物的一种基本社会行为，它在发育过程中与大脑相连，无需事先学习和经验就能完成，这种先天性的本能使动物能够在性成熟时完成繁殖任务。交配/性行为是有益的，是作为一种提高繁殖能力的手段，但大脑神经回路是如何实现这一目标的却难以捉摸。此外，尚不清楚这些神经回路是否特异于与交配相关的奖励。

之前的研究表明，大脑中存在一个用于交配的“快乐中枢”（Pleasure Center），但这个快乐中枢的具体身份以及它与交配相关回路的关系仍有待确定。

2023年8月，斯坦福大学 Nirao Shah 团队在 Cell 期刊发表了题为：A neural circuit for male sexual behavior and reward 的研究论文【1】。

该研究在雄性小鼠大脑中发现了控制性别识别、性欲唤起以及随之而来的交配行为和快感的神经回路，当雌性小鼠出现时，该回路就会被触发，点燃性欲之火、诱导交配行为和由此产生的满足感。

此外，刺激这一回路，能够消除不应期，让雄性小鼠立即再次产生交配的欲望和行为。这项研究也为开发调控男性性欲的药物开辟了新道路。

调控雄性性欲的大脑回路

2019年1月，Nirao Shah 团队在 Cell 发表论文【2】，发现了控制从杏仁核的终纹床核（BNSTpr）到下丘脑视前区（POA）的投射的神经元可以开启或关闭雄性小鼠对陌生小鼠性别的识别。

研究团队想进一步了解，一旦雄性小鼠识别对方小鼠性别后，具体是哪些神经元发生了“对话”。在这项最新研究中，研究团队将注意力集中在了一组特殊的终纹床核（BNSTpr）神经元上，这些神经元的特点是产生一种名为P物质（Substance P）的神经肽（由Tac1基因编码），他们还追踪了下丘脑视前区（POA）中的另一组神经元，这些神经元产生P物质受体（由Tacr1基因编码）。

在这项最新研究中，为了确保实验中雄性小鼠的行为和大脑活动不受社会经验影响，他们使用了成年雄性小鼠，它们在3-4周时断奶后就没有再见过雌性小鼠。

该研究显示，刺激表达P物质的终纹床核神经元（BNSTpr^Tac1）加速了表达P物质受体的下丘脑视前区神经元（POA^Tacr1）的活动，在大约90秒的时间内，后者神经元活动增加，在10-15分钟的延迟之后，雄性小鼠完成了完整的交配行为。

当P物质与下丘脑视前区神经元上的受体结合时，会逐渐使神经元变得敏感，从而使它们变得越来越活跃。直接将P物质注射到其附近，会大大加快雄性小鼠与有意愿的雌性小鼠的交配。而直接激活表达P物质受体的下丘脑视前区神经元，甚至会导致雄性小鼠与无生命物体交配。

在这张雄性小鼠的大脑图像中，粉色为终纹床核（BNST），绿色为下丘脑视前区（POA）。从粉色区域向绿色区域流动的神经回路控制着性欲、性行为和性满足。

消除不应期

几乎所有的雄性哺乳动物，包括人类男性，都会有一种所谓的不应期（Refractory Period），即射精后需要一段时间才能重新恢复性欲和能力。在这项研究中所使用的小鼠的不应期为5天，而通过实验操作直接刺激表达P物质受体的下丘脑视前区神经元，会促使刚刚射精的雄性小鼠立即重复它们的交配程序，在雌性小鼠在场的情况下它们会立刻再次进行交配。

Nirao Shah 教授

论文通讯作者 Nirao Shah 表示，激活特定神经元后，雄性小鼠只需1秒钟不到的时间就恢复了交配，这比其正常的不应期（5天）缩短了40多万倍。另一方面，沉默这一组神经元，雄性小鼠则不会进行交配。在保护如此重要的大脑回路方面，大自然不会随心所欲，因此，人类的下丘脑中很可能也存在类似的神经元，它们调节性奖励、性行为和性满足，有着在小鼠上观察到的非常类型的功能。

有望开发出调控男性性欲的药物

这项研究发现可能会催生出一种新型药物，作为性欲调节剂，抑制部分男性的性欲亢进或增强性欲缺乏的男性的性欲。

论文通讯作者 Nirao Shah 表示，如果这一调控回路存在于人类中，那么我们就能进一步设计用来调控这一回路的小分子药物。这些潜在药物与现在所用治疗男性勃起功能障碍的药物（例如西地那非）不同，它们能够直接放大或抑制控制男性性欲的特定大脑区域。

研究团队还表示，激活雄性小鼠调控性欲的大脑回路并没有影响其攻击性，因此，通过这种机制提高男性性欲的药物也不大可能引发攻击行为。此外，研究团队正在积极发现和阐明雌性体内类似的大脑回路。

论文链接：

doi.org/10.1016/j.cell.2023.07.021

doi.org/10.1016/j.cell.2018.12.041