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铂耐药卵巢癌治疗策略，MIRV开启ADC治疗又一春

免疫基础

2023-11-20 来源 : 药怪站住

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2023 CSCO卵巢癌指南显示，铂耐药卵巢癌治疗手段有限，以化疗为主。

铂耐药卵巢癌现状

85%的上皮性卵巢癌患者最终会出现复发并耐药。无铂类药物间期 (PFI) 定义为从末次铂类给药至首次检测到复发的时间。PFI ＜6个月通常再治疗响应率低于20%，将其定义为铂耐药卵巢癌 (PROC)。

维持治疗贝伐珠单抗和PARP抑制剂的引入，为理解铂耐药增加难度。几项回顾性研究（ SOLO2 和 PAOLA1 回顾性分析）显示，接受既往 PARP 抑制剂治疗可能会改变 PFI 的临床相关性，也就是说，名义上PROC患者可能仍对铂类保持一定治疗敏感性。

PROC 主流治疗方式为单药细胞毒药物，包括脂质体包裹的多柔比星（PLD）、吉西他滨、紫杉醇和托泊替康，一般而言，ORR通常为10%-15%，中位无进展生存期 (mPFS) 约为3.5个月。

贝伐珠单抗的应用

AURELI研究在 PROC 治疗方面取得了卓越进展，探索“非铂类化疗基础上联合贝伐珠单抗”用于PROC的价值。在这项 III 期研究中，361例患者接受研究者选择的化疗（紫杉醇 80 mg/m2 每周一次、PLD 40 mg/m2每4周一次或托泊替康 4 mg/m2 每周一次）或“研究者选择的化疗＋贝伐珠单抗”，主要终点是PFS，次要终点是客观缓解率 ORR和总生存期OS。

达到主要终点，相比化疗，“化疗＋贝伐珠单抗”可显著改善mPFS（6.7个月vs.3.4个月），降低52%疾病进展或死亡风险，提高ORR（27.3%vs.11.8%），但未观察到OS获益。

“贝伐珠单抗＋化疗”成为PROC治疗新标准之一，值得注意的是，每个化疗队列典型毒性，如紫杉醇引起的神经病变和 PLD 引起的手足综合征，联用贝伐珠单抗后更严重。

OVAL：Ofranergene Obadenovec联合每周紫杉醇的随机试验

OVAL是一项随机国际III期，探索Ofra-vec或安慰剂联合紫杉醇用于PROC的疗效，纳入的409例受试者按照1:1随机分配至安慰剂组或Ofra-vec 组，遗憾的是，首次非盲分析未达终点，研究提前关闭。

试验组mPFS 为5.29个月（ vs对照组为5.36个月），mOS 为13.13个月（vs 对照组 13.14个月）。本研究亮点是将CA125缓解纳入非盲中期无效分析。早期I/II期结果提示，试验组CA125缓解率为58%，OVAL 最初评估的60例受试者，CA125缓解率为53%，其中15%的人群为CA125完全缓解，结果与早期研究保持一致，由此可见，CA125缓解与PFS和OS无相关性，证明 CA125 不适合作为PROC生存结局替代终点。

除 OVAL 外，还有多项正在进行的临床试验。随机 III 期 AXLerate-OC 试验（NCT04729608），探索相比每周紫杉醇， batiraxcept联合每周紫杉醇用于PROC的疗效。值得注意的是，单药周疗紫杉醇mPFS长达5.5个月，优于历史3.5个月，且ORR为30%，同样优于历史。因此未来PROC疗效应该单药每周紫杉醇的ORR 30%和mPFS 5.5个月作为Benchmark。

ADC，PROC的春天

MIRV（Elahere）是由ImmunoGen开发的靶向FR-α受体治疗铂耐药卵巢癌的ADC，2022年11月14日首次在FDA获批用于FRa阳性铂耐药卵巢癌，为PROC 精准治疗指明方向，开启ADC卵巢癌征程的又一春，2020年10月19日中国（含港澳台）权益授权给华东医药，2023年8月28日日本权益卖给了武田。

今年ASCO大会，报道了MIRV III期研究MIRASOL详细数据，Leading 研究者 Kathleen Moore称“这是首款在PROC人群中取得OS获益的药物，并相信MIRV会改变临床实践并成为FR-α阳性PROC的治疗新标准”；纪念斯隆-凯特琳癌症中心妇科肿瘤医学服务的研究主任O'Cearbhaill同样认可MIRV将开启PROC治疗新时代。

MIRV最开始通过单臂SORAYA研究获得FDA加速批准，用于经1-3线治疗（既往治疗必须涵盖贝伐珠单抗）的PROC人群。现在在随机对照III期中，相比研究者选择的化疗，MIRV在ORR、PFS、OS以及其它疗效终点上都取得了成功，相信不久后可转化为常规审批，值得强调的是III期MIRASOL中有半数人群未经贝伐珠单抗治疗，意味着常规审批的适应症会可能有所扩展，不在要求既往经过贝伐珠单抗治疗。为此，新奥尔良奥克斯纳卫生系统的妇科肿瘤学家Ana Valente表示“未来应该大力强调OS获益，因为我们知道这是一部分非常难治的人群。”

纳入的铂耐药人群，但是排除了铂难治人群，既往经1-3线治疗（可以包含贝伐珠单抗及PARPi），FR-α高表达（IHC 2＋≥75%）。

进一步讲，除去FR-α高表达人群（≥75% IHC 2＋，占比35%），其实中表达人群也能获益。Moore说道“FR-α中高表达≥50%的人群占比60%，现在应该去开展研究去拓展MIRV的适应症”，指出在FORWARD II这项单臂研究里，探索MIRV联合贝伐珠单抗用于铂敏感卵巢癌展示出色的疗效，这里纳入的就是中表达人群，同时也强调OS获益可能归功于更好的安全性。

除去MIRV，靶向HER-2 ADC T-Dxd在Destiny-Pantumor02中同样展示优异前景，40例卵巢队列，ORR为57.5%，DOR为11.3个月。

未来方向

PROC 新型治疗方式和方法正在积极探索中，序贯使用非卡铂化疗仍然是 PROC 的标准治疗。考虑到现有治疗的低缓解率，存在较大未满足需求。MIRV在FRa-高表达PROC中取得治疗突破，成为近10年来 FDA 在该领域唯一批准新新药。考虑 PROC治疗时，应根据每例患者的个体症状和既往合并症决定治疗方法和药物。随着生物标志物检测可及性增加，共识指南提倡考虑肿瘤分子分析，包括但不限于 BRCA1/2 检测、HRD状态、微卫星稳定性状态、错配修复缺陷、肿瘤突变和 FRa 检测。

MIRASOL 试验的结果表明，与其他标准化疗相比，MIRV组的PFS 和 OS 显著改善，强调了了解所有 PROC 患者 FRa 状态的重要性。对于 FRa 高肿瘤患者，考虑到 MIRASOL 结果，应强烈考虑 MIRV 治疗。

FDA批准 MIRV 用于既往接受过少于3线治疗的上皮性卵巢癌患者，数据表明，约35%-40%的卵巢癌将具有 FRa 高表达，并且 FRa 表达水平不会随着治疗线的增加而发生显著变化。采用该方案需要每隔一个周期进行一次眼科或验光配镜检查用以检测眼毒性，并采用严格的每日滴眼液方案。

除 MIRV 外，根据 NCCN 指南，PROC可考虑几种治疗方法，包括每周紫杉醇、PLD或托泊替康（均联合或不联合贝伐珠单抗）或吉西他滨单药治疗。根据副作用，包括脱发或神经病变恶化、治疗时间表和患者偏好，决定治疗方案顺序。

参考文献：

1.St Laurent J, Liu JF. Treatment Approaches for Platinum-Resistant Ovarian Cancer. J Clin Oncol. 2023 Nov 1:JCO2301771. doi: 10.1200/JCO.23.01771. Epub ahead of print. PMID: 37910841.