仍然按照上面的合理估计那么公司三期试验初步方案：

本次期中分析events=211例（211/314=67.20%）远超188例(188/314=59.9%)，因此需要对原实验设计进行修正：

因此因为期中分析死亡数超预期，期中分析相比之前的试验设计多消耗了0.5411%的alpha功效。变相降低了最终分析临床的成功率。

①尽管免疫疗法一般不符合等比例风险假设，但cox比例模型仍然有价值，cox计算的HR的变化仍然可以提供很多有用的信息。

②生存曲线基于指数分布进行拟合。

③根据互联网公开信息，考虑了2022.2~2023.3入组进度信息。

④基于对数秩检验来模拟比较两条曲线的显著性差异。

⑤中期分析，是自首例入组之后18个月完成的：入组用了13个月左右，之后过了5个月。

⑥根据公司提供的信息HR=0.8，对照组9个月左右进行模拟。

根据以上假设，尽可能基于指数分布模拟中期分析时总死亡事件数211例的曲线：

模型拟合结果如下：

情景一是基于HR=0.8拟合，情景二是基于实验组接近12个月，对照组接近9个月拟合。基本上符合公司公开信息、电话会中提到的数据。

公开信息/电话会信息中公司提及11月中旬差不多死亡病例已经达到244例又是一个非常重要的信息，我们可以基于最新的信息，进一步拟合模型，从而进一步间接推导出基于最新信息的HR！

这里假设对照组的mOS不变,因为中期分析之后中期分析应该已经死亡人数过半了，重新拟合模型上述两种情景：

仔细观察比较可以发现共同点是：

假设之前的对照组mOS固定，基于最新的数据计算的HR无论情景一、还是情景二HR的趋势都在往上走——言外之意8月底到11月中旬期间死亡人数过多了，且较大的概率是因为实验组OS恶化导致的。

这种情景在肿瘤临床中也经常发生，很多肿瘤临床期中的HR比最终分析的HR要低，因为期中分析数据不成熟，在估计的中位生存时间之前的左边的右删失数据过多，但在随后的随访过程中这些右删失数据在还没有超过预计的中位生存时间之前死亡过多就会导致这种情况。

因此基于11月中旬最新的死亡病例数，依据模型拟合的HR趋势来看，很难给更乐观的未来展望。

第一，截止到11月中旬，信息量的使用达到244/314=77.8%，目前根据上述模型的估计暂看不到长尾效应。

第二，公司层面定义的最终分析事件数是314例，相当于考虑了314/408=77%的信息量，如果保守估计免疫治疗的长尾效应更多发生在后20%未必在314例事件中发生，那么最终分析时可能HR不足以看到因免疫治疗长尾效应导致的HR向下改善。仍然以默沙东的keynote-604为例，在最终分析时：HR=0.8，P值0.0164，距离阳性结果差了0.0044甚为可惜。但在最终分析后的长期随访中，OS的HR进一步下降到了HR=0.75（不过差不多是中位随访时间3年以后的事情了远超最终分析的时间）。

因此根据以上2点，保守估计，免疫治疗HR呈现先降后升长期随访再降的可能性是存在的，根据当前现有信息看不出长尾效应，仅靠最终分析长尾效应把整个临床推向阳性结果的概率不会太高。

PS：公司口径：公司治理没有任何问题，仍然对结果充满了信心（当然，隔壁NALIRIFOX，PDUFA日期是2024年2月13日，如果顺利获批，也侧面抬高了全球治疗的OS标准）。‍‍‍‍‍‍