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把猪心移植给人，中国专家迈出重要一步

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2024-02-08

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2023年12月15日下午5点，南京医科大学姑苏学院博导、心胸外科专家李巅远教授乘飞机抵达成都双流机场，那天的气温接近零度，司机已早早在机场等候，车里暖风开得很足，李巅远拿出手机发出一条信息，“猪怎么样？”

在李巅远30余年的从医生涯中，由他主刀的心脏手术近5000台，但这次他飞到四川要做的手术，和此前所做过的手术都不一样。他要为一只猴子做心脏移植手术，心脏的供体是一只经过基因编辑的猪。

手术非常成功，迄今，这只被移植了猪心的猴子已经存活了46天，超出了所有人的预期，创造了国内异种心脏移植的一个新纪录，“我原来想的是第一次找经验，能活过一天，熬过超急性排斥反应就不错了，没想到猴哥这么争气。”李巅远说。

经猪心脏异种移植的猴，摄于术后第32天

为了这台手术，李巅远足足做了半年多的准备。查文献、定方案、筹经费，搭团队，他常开玩笑地用“草台班子”形容此次手术队伍，有他自己高端医疗团队的人，还有内江市第一、第二人民医院和广元市第一人民医院，大家此前没有一起合作的经验。

潘登科准备的则要更久，前后算起来大约有20年，李巅远的那条信息就是发给他的。2005年在中国农业大学攻读博士期间，潘登科和同事成功培育出了中国首只体细胞克隆猪。此后他一直致力于基因改造猪的研发和培育，最艰难的时候，潘登科的父亲卖掉了老家的房子，帮忙偿还了拖欠养猪场的费用。2018年，潘登科买断这些猪的成果，走出实验室来到四川，在内江市创办了生物科技公司中科奥格。

2023年4月7日，两人正式相识。作为四川省“天府学者”特聘专家，前一天从内江市一位领导那里，李巅远得知潘登科带领团队正在当地研究用于异种器官移植的基因编辑猪。他当即退掉了返程机票，“我当时眼前一亮，想着一定要见见这个人。”

在这场不可思议的手术背后，是20年间，在中国异种器官移植领域小众科研赛道中探索的一批批先行者。器官严重短缺是全球器官移植的最大阻碍，近年来美国已接连完成5例猪器官移植到人体的试验，这是生物医学革命性的未来，足以载入人类医学史册。

一场关于未来医学的全球科技竞赛序幕，正在缓缓拉开。

一个新纪录

12月16日清晨，气温没有回升的趋势，李巅远很担心猴子的生命体征。“低温会造成血管收缩，失温导致生命活力下降，因此增加移植和术后管理难度。”实验房的空调开到了最大，暖风对着猴子呼呼吹。

隔壁房间，上午7点半李巅远团队准备就绪，开始猪心摘除手术。意外出现了，麻醉后打开胸骨，猪心发生了严重室颤，“我当时想完了，不会手术还没做，心脏先不能用了吧。”李巅远马上用阻断钳阻断升主动脉，放空猪血，灌注停跳液，以最快的速度停跳了心脏，“猪心特别容易颤，这是物种的特性。”

成功取出了猪心，上午10点异种移植术正式开始。因为生物安全问题，手术无法在医院进行，团队在动物房里搭建了简易的手术室。

这台心脏移植手术首先要面对解剖学的挑战。“猴子的胸腔小，胸骨比人窄，心脏位置居中藏在深处。手术用猴也只有11公斤，心脏大小仅相当于足岁婴儿。供体猪只有7.5公斤，心脏更小。”李巅远告诉“医学界”，“这要求主刀医生必须有小儿心脏手术经验，我之前在阜外医院小儿外科中心工作了十几年，最小为3公斤的孩子做过心脏手术。如果单纯是成人心脏外科医生，可能还做不了这台手术。”

李巅远团队在进行猪-猴异种心脏移植手术

过去8个月里，李巅远无数次在脑海中模拟了手术过程。他安排了8个研究生搜遍了全球相关领域的文献，解剖学、免疫学、术后监护......李巅远还提前在猪和猪之间做了预试验，观察手术的衔接过程可能会遇到哪些突发情况。

异种移植最大的变数是免疫排斥反应，也是团队最没把握的一环。经过生物学分析和配型，团队从7只猴子中挑选了最合适的一只，供体猪也通过基因编辑，敲除了3个会引起排斥反应的基因，但这仍不足以完全解决物种间的隔阂。“一旦发生超急性排斥反应，猴血灌进猪心，立刻就会出现严重组织水肿，救都来不及救。”

“新型免疫抑制剂CD154只有美国有，国内拿不到，得想办法用其他药物代替。光讨论免疫策略我们就不知道开了多少次会，做了多少次微调，最终的方案是首创的，以后会在论文里公布。”李巅远说。

这台手术的术式也是李巅远全球首创。一般情况下，心脏移植分为原位移植和异位移植，原位移植是直接替换成供体心脏，异位移植则不摘除原位心，将移植心放在腹腔或其他合适的位置，不具有工作功能，起观察免疫排斥反应的作用。

而李巅远选择“各退一步”，他依次将猪心的左心房、上腔静脉和主动脉与猴心对应部分进行吻合，相当于“一半猪心一半猴心”。李巅远还创新性地将猪左心耳作为补片材料，重建猴的右心房系统。“这可以称为‘全心辅助式异位移植’。猪心一方面帮助猴心工作，完成肺循环和体循环工作，另外还能用于观察移植后的免疫反应。”

“中国最早做人心脏移植时，就是用并联式的移植方式，后来随着手术和免疫方案进步，逐步被全心原位移植取代。”李巅远有时觉得，现阶段美国团队的策略有些“激进”，在接连实施的全球首两例猪心人体移植中，均采用原位心脏移植，“我们也在思考，是不是‘慢一点’，先试试并联式移植，理论上成功率更高。同时对于一些心衰患者，原心脏在移植心脏的辅助下或许能逐步康复，移植猪心只需承担一部分功能，就足以支撑患者的生命。”

下午1点，两颗心脏吻合完全，血流动力学建立，猪心率先恢复窦性心律。猴心最初是颤的，“它刚复苏，需要一点时间适应新的系统。”团队启动电除颤，几分钟后猴心开始随猪心节律性跳动。下午两点半，历时5个小时，手术顺利结束。

术后合影。（李巅远，右四）

“术后仅仅三个半小时，猴的生命体征就恢复平稳，呼吸强劲有力，把恢复室的主任都高兴坏了。”李巅远说，“当时我冻得不行，裹着大棉袄缩在旁边的房间。他兴致冲冲跑来拉着我去给猴子拔管。要知道做一台人的心脏手术，术后气管插管时间一般也要一天左右。”

这是李巅远事先没料到的，转基因猪心在猴体内能如此高效且平稳地运行。他还记得2022年1月中旬，铺天盖地都是美国完成全球首例人体猪心移植的报道，“当时感觉是天方夜谭，我也查了一些资料，看到国内有几家做基因编辑供体猪的团队，但不清楚具体的技术成熟度。加上工作比较忙，就没多想。”

当时他也不会想到，仅一年多后，在四川省内江市资中县的一个山区里，他能找到潘登科培育的猪，完成这台里程碑式的手术。“这真是山窝里飞出了金凤凰。”李巅远说。

从0到1

2003年，美国生物技术公司Revivicor培育出第一代抗免疫排斥GGTA1单基因敲除“GTKO猪”，开启了异种器官移植新时代。到了2005年，美国科学家将GTKO猪心移植到非人灵长类动物腹腔中，最终存活179天。

那段时间，潘登科正在中国农业大学忙自己的博士毕业课题，方向是体细胞克隆猪。2005年的毕业答辩现场，潘登科的导师、中国科学院院士吴常信问他，“你们的效率能达到多少？”潘登科回答，“国际的克隆效率是1%，100个胚胎才能出一个个体，我们做到了1.3%。”

那时的潘登科意气风发。联合创造出中国首只体细胞克隆猪，他接受媒体的采访，信心满满地预测，“由于猪的一些器官与人类器官在功能、大体结构上非常一致，比如心脏，克隆猪可用作人类异种器官移植使用。”

毕业后，潘登科来到中国农业科学院北京畜牧兽医研究所，2007年他拿到了基因敲除猪项目。2010年，在全球首例GTKO猪诞生7年后，潘登科团队做出了中国第一例GTKO猪。

2005年，新华社报道中国首只体细胞克隆猪诞生

接踵而至的成绩让潘登科觉得，这条路会一帆风顺地走下去。但这是一种错觉。他以为小小的实验室就是实现理想的唯一平台，没有料到此后十余年，自己不得不走出舒适圈，去和各式各样的人打交道，官员、投资人、科学家......要政策、要赞助、要合作。

“当时美国已经做了GGTA1基因敲除猪，如果还想发一篇高分论文，快速上升职业通道，可能得换一个基因研究。”潘登科说，“但我就想做异种器官移植，GGTA1是异种移植绕不过的基因，国内没有，就必须重复这个步骤。”

异种移植的猪要经过精心培育，饲养过程中还要对猪进行基因改造，以解决排斥反应和生理不相容的难题，成本极高。2010年后，潘登科花费上百万不停地做GGTA1基因敲除，曾拖欠了猪场近百万元款项。为此，他的父亲卖掉了老家的房子，为了节约人力成本，还亲自跑到猪场帮潘登科养猪。

2013年，潘登科遇到了职业生涯中第一位贵人，第四军医大学西京医院胆胰脾外科主任窦科峰，那时，潘登科还在困境中苦苦寻找出路，异种器官移植过于小众，他手上有一批猪，却没有任何应用场景。

如今已是中国科学院院士的窦科峰教授是国内异种器官移植的先行者之一。那年年初，窦科峰团队给潘登科发来一份邮件，想合作开展异种移植的动物试验。这给潘登科打开了一扇窗，2013年5月7日，在窦科峰的主持下，西京医院完成了亚洲首例转基因猪—猴异种部分肝移植手术，术后猴子存活了14天，是当时国际同类试验中存活最久的。

2013年，窦科峰（左一）带领团队完成首例猪—猴异种部分肝移植，图源：西京医院官方公众号

回想起那段时光，潘登科时常感慨自己的幸运，每当陷入低谷，总会有贵人出现。但与西京医院的合作没有彻底打通潘登科的项目渠道，国内计划尝试异种器官移植的临床团队依旧屈指可数。这次合作后，潘登科意识到得走出实验室，去参加学术会议，去做报告，让更多人了解自己的猪和异种移植的前景。

潘登科的决定是正确的，走出去让他引起了另一位贵人戴一凡教授的关注。

戴一凡是国际异种移植基因工程猪领域的领军者，当年美国第一批GTKO克隆猪正是在他的主持下完成。2009年回国后，戴一凡担任江苏省异种器官移植重点实验室主任，致力于搭建中国的异种移植科研平台。在2015年的深圳市人才孔雀计划评选期间，他将潘登科介绍给了全球异种移植顶级专家、匹兹堡大学移植科学中心David·Cooper教授。“正是这样一个契机，我们和国际学界开始接轨，有了自己的一席之地。”

时至今日，潘登科仍和David·Cooper保持定期交流，“Cooper教授是这个领域的先驱，他的心愿是有生之年能看到异种器官移植走上临床，挽救生命，是令人敬重的学者。”潘登科说。

2023年，David Cooper教授（左二）来中国进行学术考察，潘登科（右一）、原四川省人民医院院长邓绍平教授（右二）

在技术方面，革命性基因编辑工具CRISPR/Cas9的问世也让潘登科大为受益。“我们在2015年正式启用，使猪基因编辑的效率得到了极大提升。”潘登科说，“从最早的单GGTA1基因敲除，后来一次性能敲掉3个免疫排斥相关基因。它就像一把精准的剪刀，高效打靶，同时也可以高效定点转入外源基因。”

2017年左右，潘登科团队已经做到了10基因编辑猪，这是目前国际上公认的、能进行最多基因改造的猪器官移植方案。正当一切看似在向着有利方向发展时，潘登科却遭遇了前所未有的团队人员流失，“科研人员工资低，项目迟迟无法实现商业化转换。大家跟了我将近10年，没日没夜打拼，有些年龄大了，要结婚、要买房，但我真的给不了他们什么。”

一筹莫展之际，潘登科收到了他职业生涯中第三位贵人、原四川省人民医院院长邓绍平教授的邀请。邓绍平对他说，“你要不要来成都，我给你提供平台，一起把异种器官移植做起来。”处理完一系列事宜，2018年春节一过，潘登科收拾好行囊，从北京带着团队和心爱的猪来到四川。

异种器官移植先行者

2009年，邓绍平离开哈佛大学医学院麻省总医院，回国出任四川省人民医院副院长。那一年，他给国家有关部门写了一封信，希望能引进海外的基因编辑猪，推动异种器官移植在中国的进程。

归国前，邓绍平在欧美长期从事器官移植临床及科研工作，在国际胰岛移植领域做出了杰出贡献，带领宾夕法尼亚大学外科移植中心成为全球公认最优秀的三个胰岛移植中心之一。此后，他又被特聘到哈佛大学医学院，进一步负责在三所附属医院开展胰岛移植的新项目。也正因如此，邓绍平深知全球器官移植面临的困境。

根据世界卫生组织统计，全球每年只有不到10%的器官移植需求能得到满足。美国约有11万人在等待器官移植，每天有17人在等待中死去。在我国，每年约有30万末期器官功能衰竭患者需要移植，但器官的供需比仅为1:30。

若异种器官移植的构想能成为现实，器官就有望和药物一样，成为一种商业化产品，让无数在等待中的患者延续生命。尽管出于跨国生物安全考量，邓绍平当年的提议没能实现，但他惊喜地看到，国内也有一批人在默默从事这项事业。

中南大学湘雅三医院首席专家、湖南省异种移植工程技术研究中心主任王维是其中一员。1995年，他以10万元科研经费起家，毅然决定转向异种胰岛移植研究。为了寻找没有猪内源性逆转录病毒（PREV-C)的猪种，他曾带团队到过十几个省区偏远乡村，从青藏高原到海南岛，3年行程数万公里，筛查了十几个猪种1万多份样本。

“有次到青海找猪，大家都跳到猪圈里采标本，烂泥和猪粪糊得鞋裤臭烘烘的。坐出租车时，司机盯着我们看了半天，问我们是做什么的，从哪里来，怎么这么臭。”王维笑着回忆道。

2005年5月，在瑞士日内瓦召开的国际学术年会上，王维团队异种猪胰岛移植治疗1型糖尿病的成果报告引起了轰动。2008年，世界卫生组织在长沙市召开“第一届全球异种移植临床研究规范研讨会”，以王维团队的成果为参考，制定了全球首个异种移植纲领性文件《长沙宣言》。目前，王维团队培育的转基因猪已经繁衍到第四代。

王维（前排右一）在瑞典诺贝尔讲坛异种移植高层论坛上的合影。（资料照片）

窦科峰院士团队10多年来也一直在坚持开展异种移植研究。2020年，西京医院完成了“多基因编辑猪-猴肝、心、肾移植”，其中肝移植创造了受体存活世界纪录。2022年，团队再次与潘登科合作，经过长达6个月的数十场研讨部署会、医院20个学科的协作，当年10月25日，西京医院完成全球首例“六基因编辑猪猴多器官、多组织同期联合移植手术”。

“我是国际异种移植协会的8个常委之一，回国后的一大重点工作是营造学术氛围，组建国际会议，邀请全球异种移植的顶级专家来华交流，让我们和国际学界接轨。”邓绍平告诉“医学界”，“对于优秀的年轻科学家，我就帮他们搭建平台，对接资源，政策的、项目合作的，一起把这个领域发展起来。”

从科学家到创业者

2018年潘登科来到成都后，成立了生物公司中科奥格，完成了从单纯的科学家到科研型创业者的身份转变。那年正好碰到非洲猪瘟传入我国并迅速蔓延，“医院里是不可能养猪的，猪瘟也让大城市猪场的审批变得艰难。”潘登科意识到，要把科研进行下去，得找一处偏远、人烟稀少的山区，建一个全新的医用猪场。

这一想法得到了内江市委市政府和资中县委县政府的大力支持。内江仅仅是一个四线城市，2023年GDP位列四川省第十，但市委书记邹自景明确提出了要“以科技养科技”的发展路径。

“市上最初引进这个项目时，并没有太清晰的概念，但知道器官移植是造福人类的，有巨大的科技创新和发展空间。”内江市科技局局长苏晓蓓告诉“医学界”，“虽然异种移植离真正上临床可能还需要时间上的等待，但大家都愿意做这个‘铺路人’。”

2020年5月，在内江市资中县的一个山沟里，潘登科建立了中国首家异种大器官移植基因编辑猪培育基地。在寻找项目合作的同时，这几年潘登科还不断试图从标准、技术细节等方面进一步完善基因工程猪的培育和改造。

内江市资中县，中国首个异种大器官移植医用猪培育基地

团队挑选了中国特有的巴马小型猪，相比海外用的“大白猪”，巴马猪的器官大小与人近似，无需额外敲除生长激素受体基因，避免了猪心生长超过人的承受范围。巴马猪还耐近交，有利于基因编辑猪的近交繁育。

同时为了避免跨物种微生物传播风险，这些猪一出生就要被送进超洁净猪舍，断奶接受人工饲养，通过灵敏的检测和严格控制环境无菌，来确保猪源器官的生物安全。

基因编辑工具也进一步升级成蛋白系统，减少了编辑脱靶和质粒整合的风险。在人源保护基因的定点整合上，团队实现了hCD55的高表达。这是一种人补体调节蛋白基因，能抵抗补体介导的细胞毒性。潘登科将其在猪体内的表达量达到人本底表达的10倍，远超国际同类基因的表达水平。

中科奥格医用养猪场里的基因编辑巴马小型猪

通过与国内顶级器官移植中心的合作，在大器官领域，我国肝脏、肾脏异种移植已经追赶国际领先水平，唯独心脏还有一定的差距。“李巅远教授是心外科专家，愿意和我们一起做吃螃蟹的人，第一次结果就超乎想象，大家也更有信心了。”潘登科说。

2023年，潘登科还再次与西京医院合作，将基因编辑猪皮移植给一位烧伤面积达90%的特重度烧伤患者，50天后患者自体皮片扩展成片，覆盖的猪皮脱落，创面全部愈合。

截至目前，潘登科的猪已陆续完成了50余次异种移植试验，包括20余例肝移植和10余例肾脏、胰岛移植。在前不久举办的异种移植学术研讨会上，来自深圳的投资人见到潘登科和内江市科技局负责人时不禁感慨，“你们真是‘慧眼识猪’。”

“异种器官移植之所以能不断取得突破，离不开现代科学多学科的发展。从最早的转基因技术、克隆，再到划时代的基因编辑工具，以及接连涌现的新型免疫抑制剂、抗体药，不可能的事情正在变成可能。”潘登科说。

未来

2024年1月17日，术后第32天，“基因编辑猪-猴异种心脏移植决策咨询及学术研讨会”在内江市召开。科学家、管理者以及产业合作方从全国各地赶来，首先发言的是内江市委常委领导，然后是邓绍平和李巅远，潘登科第四个上台，开口就说：“我可能没有几位专家这么会说话，但我会做事。”

台下听众都笑了，然后响起掌声。

经过这么多年的历练，潘登科还是不太擅长说话。“你让我做克隆猪，做基因编辑，我闭着眼都能做出来，但和人打交道太难了。”潘登科说。但让他感激的是，多年来，虽然遇到的人在性格、处事方式上各有不同，但大家都很真诚，也志同道合。

同样不善言辞的还有四川省人民医院实验动物研究所养殖研究室负责人周亮，他养了20年的猴，一度把寝室搬到猴舍旁边，几个星期才回一次家，别人见他都说，“周主任跟猴子比和儿子还亲。”

临床医生团队也体现出了极强的责任心和专业素养。“除了手术本身的难度，围手术期的全程管理，猴子的护理、监测和数据分析都要万分谨慎，容不得一点差错。”李巅远说。

术后寒流持续，内江市第一、第二人民医院团队24小时轮守在猴子身边，输液、导尿，内江市第一人民医院超声科医生周容高烧到40℃，还在坚持给猴子做超声，监测心功能、腹腔脏器和各大动静脉。第8天，猴子出现切口感染，血象飙升，当晚火车已停运，广元市第一人民医院心胸血管外科主治医师王贤芝连夜开车赶到成都，参与会诊，协同把情况反馈给李巅远。

猴子情况刚稳定，大家还没来得及休息，王贤芝又独自带着创面组织返回广元，第一时间进行病理分析。“这次移植有成功的经验，也有失败的教训，都是极为珍贵的数据。”李巅远说。

目前，对于允许大器官异种移植开展人体试验的先决条件，我国尚未出台明确标准。四川省实验动物学会医用猪专业委员会副主任委员莫玲总是不厌其烦地在各类会议上重复相同的话，每次依旧斗志昂扬，“科研不是‘自娱自乐’，我们的研究者不能只是发论文，要对标国际做出顶层设计，总结数据，推进自主的行业共识和体系标准建设。”

而放眼世界，下一个医学革命周期的大门正在打开。

2022年1月7日和2023年9月20日，基于同情使用条款，美国马里兰大学率先对两名终末期心衰患者完成猪心脏移植，术后生存时间分别为2个月和6周。此前，美国纽约大学还接连完成了3例脑死亡患者猪肾移植，一例在最长61天的观察期内，肌酐水平处于最佳范围，猪肾具备一定的清除和药物代谢能力。